乙肝肝硬化患者合并原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)因素及預(yù)后分析*

郭俊霞 ， 魏曉華

1.陜西省寶雞市中心醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科(寶雞 721008)；2.陜西省寶雞市中心醫(yī)院消化內(nèi)科(寶雞 721008)

我國(guó)發(fā)生乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染的患者約1億左右，調(diào)查顯示，HBV感染是導(dǎo)致患者病情進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌的主要因素之一[1]。原發(fā)性肝癌(Primary hepatic carcinoma，PHC)屬于臨床中較為常見的惡性腫瘤，早期臨床癥狀并不典型，但進(jìn)展快，病死率較高，預(yù)后往往不佳，調(diào)查顯示，超過80%PHC的發(fā)生是以肝硬化為基礎(chǔ)進(jìn)行[2]。PHC的發(fā)生是由多種因素共同作用后產(chǎn)生的結(jié)果，雖然通過手術(shù)治療能夠延長(zhǎng)患者的生存期，然而通過對(duì)導(dǎo)致PHC發(fā)生的高危因素進(jìn)行發(fā)掘，從而進(jìn)行早期干預(yù)，能夠極大的改善預(yù)后，延長(zhǎng)患者生存期[3]。因此，本研究以本院乙肝肝硬化患者為對(duì)象，研究了乙肝肝硬化并發(fā)PHC的危險(xiǎn)因素及預(yù)后。

資料與方法

1 一般資料 選取2014年1月至2016年9月我院收治的乙肝肝硬化患者130例，男84例，女46例，年齡分布范圍為27～64歲，平均年齡為(45.39±5.74)歲。并根據(jù)患者是否并發(fā)PHC，分為PHC組和對(duì)照組，其中PHC組57例，對(duì)照組73例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所選病例經(jīng)臨床診斷、影像學(xué)等診斷后均符合乙肝肝硬化的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且乙肝肝硬化病史≥10年；Child-Pugh分級(jí)為A-B級(jí)；臨床資料完整；對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因如丙型肝炎、藥物、遺傳代謝等引發(fā)的肝硬化；發(fā)生肝占位性病變等未經(jīng)確診為PHC的患者；并發(fā)其他類型惡性腫瘤者；不接受隨訪者。本研究經(jīng)本院醫(yī)務(wù)科審核后通過。

2 治療方法

2.1 對(duì)兩組患者的臨床資料進(jìn)行分析：包括年齡、性別比、BMI≥25 kg/m2、遺傳史(乙肝、PHC、其他腫瘤)、煙草依賴程度、酒精依賴程度、HBV-DNA>104、抗病毒治療等進(jìn)行單因素分析，其中煙草依賴程度評(píng)價(jià)使用FTND尼古丁依賴性評(píng)分表進(jìn)行，滿分10分，其中≤3分為輕度，4～6分為中度，7分及以上為重度。同時(shí)使用密西根酒精程度依賴調(diào)查表對(duì)患者的酒精依賴程度進(jìn)行測(cè)定，≤6分表示輕度，7～25分表明中度，26分及以上表明重度。隨后根據(jù)單因素分析結(jié)果進(jìn)行Logistics多元回歸分析。

2.2 對(duì)PHC組患者的預(yù)后進(jìn)行分析：對(duì)PHC患者進(jìn)行為期2年的隨訪，對(duì)患者的治療方法、1年生存率、2年生存率進(jìn)行分析。

結(jié) 果

1 兩組臨床資料的單因素分析 對(duì)兩組患者的臨床資料進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)兩組之間在性別、年齡、乙肝遺傳史、其他腫瘤遺傳史方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PHC組PHC遺傳史、糖尿病、煙草依賴程度、酒精依賴程度、HBV-DNA>104和抗病毒治療的發(fā)生率與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2 乙肝肝硬化合并PHC發(fā)生的多元Logistics分析 根據(jù)單因素分析結(jié)果，將PHC遺傳史、糖尿病、煙草重度依賴、酒精重度依賴、HBV-DNA>104以及未進(jìn)行抗病毒治療六因素納入Logistics多元回歸分析中，結(jié)果表明PHC遺傳史、糖尿病、煙草重度依賴、酒精重度依賴、HBV-DNA>104以及未進(jìn)行抗病毒治療均為導(dǎo)致乙肝肝硬化合并PHC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。見表2。

表1兩組臨床資料的單因素分析[例]

表2 乙肝肝硬化合并PHC發(fā)生的Logistics多元回歸分析

3 PHC組患者的預(yù)后分析 PHC組進(jìn)行的治療方法包括手術(shù)切除、放療、經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)、超聲聚焦刀、中藥等。對(duì)PHC組患者進(jìn)行為期兩年的隨訪，結(jié)果表明PHC組57例患者中1年生存率為80.70%(46/57)，2年生存率為61.40%(35/57)。

討 論

在世界范圍內(nèi)，每年感染HBV的人數(shù)約為5000萬，而其中有大約100萬人因HBV所引發(fā)的肝硬化、肝癌等并發(fā)癥而導(dǎo)致死亡。PHC發(fā)病目前呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，且由于早期臨床癥狀并不明顯，因此多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)均為中晚期，調(diào)查顯示，PHC的5年生存率僅為40%～50%[5]。目前PHC的發(fā)病機(jī)理尚未明確，有研究認(rèn)為乙肝肝硬化、遺傳、黃曲霉素等均是導(dǎo)致PHC發(fā)生的因素[6]。不同性別PHC的發(fā)生率不同，本研究發(fā)現(xiàn)，男性PHC的發(fā)生率明顯高于女性，這可能是由于男性多存在諸多不良的生活習(xí)慣，且男性機(jī)體釋放的雄性激素能夠引發(fā)HBV的相關(guān)蛋白變異等有一定的關(guān)系[7]。

目前認(rèn)為具有PHC家族遺傳史的患者更易發(fā)生PHC[8]，這與本研究的結(jié)果相似，本研究發(fā)現(xiàn)，PHC家族史是導(dǎo)致乙肝肝硬化患者發(fā)生PHC的危險(xiǎn)因素之一，但是關(guān)于遺傳機(jī)制目前尚未明確。李想[9]的研究發(fā)現(xiàn)，具有PHC家族史的患者中，一級(jí)親屬具有肝癌史的患者更傾向于發(fā)生PHC。糖尿病與乙肝肝硬化合并PHC的發(fā)生關(guān)系密切，對(duì)于乙肝肝硬化患者，由于其肝功和對(duì)于肝糖原的合成降低，從而使機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗現(xiàn)象，進(jìn)而促進(jìn)了糖尿病的發(fā)生與發(fā)展[10]。而糖尿病的存在又能夠降低機(jī)體免疫力，抑制肝臟對(duì)于脂肪的代謝能力以及肝細(xì)胞的分化、凋亡等進(jìn)程，從而引起肝細(xì)胞的損傷，促使PHC的發(fā)生[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，PHC家族遺傳史和糖尿病均為乙肝肝硬化患者發(fā)生PHC的危險(xiǎn)因素之一。

煙草中存在亞硝胺、芳香胺等多種需經(jīng)肝臟代謝的致癌物質(zhì)，煙草經(jīng)過燃燒后，這些物質(zhì)以煙霧的形式進(jìn)入機(jī)體中，經(jīng)肝臟進(jìn)行代謝，煙草重度依賴者由于長(zhǎng)期大量的吸煙，使這些致癌物質(zhì)長(zhǎng)久作用于肝臟，可導(dǎo)致肝癌的發(fā)生[12]。且對(duì)于乙肝肝硬化患者，由于其肝臟功能均發(fā)生一定程度的下降，因此進(jìn)展為PHC的時(shí)間會(huì)明顯縮短[13]。我國(guó)的酒文化歷史悠久，飲酒者較多，研究發(fā)現(xiàn)，酒精依賴程度嚴(yán)重者的自身免疫力較低，因此容易感染HBV，且由于酒精具有致癌作用，能夠誘導(dǎo)機(jī)體大量的自由基產(chǎn)生，在肝臟損傷、纖維化、肝硬化中均起到較為關(guān)鍵的作用，并能夠?qū)蛋白激活，因此對(duì)于酒精依賴程度較為嚴(yán)重的乙肝肝硬化患者，發(fā)生PHC的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[14]。本研究認(rèn)為，煙草重度依賴和酒精依賴程度嚴(yán)重均為導(dǎo)致乙肝肝硬化并發(fā)PHC的危險(xiǎn)因素，因此對(duì)于發(fā)生乙肝肝硬化的患者，應(yīng)進(jìn)行戒煙戒酒，以減少對(duì)肝臟的損害，防止病情惡化。

研究發(fā)現(xiàn)，HBV的持續(xù)性高水平的感染，與乙肝肝硬化、PHC的發(fā)生關(guān)系密切[15]。乙肝肝硬化的發(fā)病率隨著HBV-DNA載量的增高而呈現(xiàn)上升趨勢(shì)， HBV-DNA高水平的持續(xù)發(fā)生，可引發(fā)機(jī)體肝細(xì)胞的損傷甚至壞死不斷發(fā)生，且能夠造成肝靜脈、肝內(nèi)門靜脈等血管發(fā)生異常增殖，從而導(dǎo)致肝臟產(chǎn)生較為嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)障礙，引起肝硬化的發(fā)生或者加重[16]。此外，HBV-DNA載量與PHC的發(fā)生關(guān)系密切，這可能由于高病毒載量的患者，其機(jī)體中的腫瘤組織往往侵襲性增強(qiáng)。也有研究發(fā)現(xiàn)，HBV-DNA高載量時(shí)間大于5年的患者，PHC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，而HBV-DNA長(zhǎng)期處于低水平，則能夠有效降低PHC的發(fā)病率。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組的HBV-DNA>104發(fā)生率為23.29%，PHC組為73.68%，兩組之間差異顯著，且未進(jìn)行抗病毒治療為乙肝肝硬化合并PHC發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，提示，對(duì)乙肝肝硬化患者，進(jìn)行持續(xù)的抗病毒治療，有助于使HBV-DNA維持較低的水平，從而降低PHC的發(fā)生率。

研究發(fā)現(xiàn)抗病毒治療雖然不能完全對(duì)病情進(jìn)展進(jìn)行阻止，但是通過對(duì)HBV復(fù)制的抑制以及控制，能夠緩解乙肝肝硬化的進(jìn)展，同時(shí)降低PHC的發(fā)生率。本研究發(fā)現(xiàn)，未進(jìn)行抗病毒治療是導(dǎo)致乙肝肝硬化合并PHC發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。黎莉等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于未進(jìn)行抗病毒治療的乙肝肝硬化患者，其機(jī)體HBV的復(fù)制往往較為活躍，且HBV-DNA載量明顯增加，從而引發(fā)肝細(xì)胞的損傷甚至壞死，導(dǎo)致PHC的發(fā)生。王鋼等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化是影響原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的重要因素之一，合并發(fā)生慢性肝臟病變的患者往往經(jīng)手術(shù)后療效不佳，且PHC往往進(jìn)展較快，通過手術(shù)切除后，術(shù)后患者發(fā)生復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高。本研究中，使用多種治療方法進(jìn)行對(duì)癥治療，PHC組患者的1年生存率為80.70%，2年生存率為61.40%。

綜上所述，PHC遺傳史、糖尿病、煙草重度依賴、酒精重度依賴、HBV-DNA>104以及未進(jìn)行抗病毒治療均為乙肝肝硬化合并PHC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。因此，臨床中對(duì)于具有HC遺傳史、糖尿病、煙草重度依賴、酒精重度依賴、HBV-DNA>104以及未進(jìn)行抗病毒治療的患者能及時(shí)進(jìn)行臨床干預(yù)，以降低乙肝肝硬化患者發(fā)生PHC的風(fēng)險(xiǎn)。