盆腔腫瘤IMRT下骨髓劑量-體積參數(shù)與急性血液學(xué)毒性相關(guān)性研究進(jìn)展

陳宏博 余增榮 丁小凡 綜述 肖 林 審校

盆腔惡性腫瘤如直腸癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等為我國(guó)十大常見(jiàn)惡性腫瘤[1]。放射治療在盆腔腫瘤綜合治療中占據(jù)著重要的地位。成年人中盆腔骨髓約占全身骨髓的40%[2]，為主要造血器官。放射線對(duì)盆腔骨髓造血干細(xì)胞及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓內(nèi)在的脈管系統(tǒng)與微環(huán)境等損傷所造成的血液學(xué)毒性使很大一部分患者并不能很好執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)放化療模式[3-4]；另一方面，同期化療的加入進(jìn)一步增加了骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)，也降低了盆腔外骨髓的代償反應(yīng)，進(jìn)而降低放化療耐受性、增加繼發(fā)性感染及死亡風(fēng)險(xiǎn)[5-7]。白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞下降雖可以用粒細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)等對(duì)癥支持，但G-CSF的應(yīng)用有可能通過(guò)ROS-p38-p16通路促進(jìn)造血干細(xì)胞的老化進(jìn)而加重射線誘發(fā)的長(zhǎng)期骨髓損害[8]。盆腔骨髓受照射體積及劑量越大，則發(fā)生血液學(xué)毒性的風(fēng)險(xiǎn)也越高[9]。因此，有效減輕盆腔腫瘤放化療期間血液學(xué)毒性(Hematologic toxicity，HT)的方法就是找到與發(fā)生急性HT相關(guān)的盆腔受照射骨髓劑量-體積參數(shù)，進(jìn)而指導(dǎo)放療計(jì)劃優(yōu)化、充分保護(hù)骨髓。適形調(diào)強(qiáng)放射治療(Intensity-modulated radiation therapy，IMRT)技術(shù)可最大限度保證凹形靶區(qū)劑量覆蓋的同時(shí)很好保護(hù)鄰近正常器官，目前已廣泛應(yīng)用于宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、直腸癌等[10-13]。越來(lái)越多的研究顯示，盆腔惡性腫瘤如宮頸癌/子宮內(nèi)膜癌及直腸癌等IMRT治療模式下盆腔受照射骨髓(骼)的部分劑量-體積參數(shù)與放化療期間的HT存在顯著相關(guān)。

1 宮頸癌/子宮內(nèi)膜癌患者盆腔骨髓(骼)的劑量-體積參數(shù)與急性HT關(guān)系

研究顯示宮頸癌患者盆腔骨髓(骼)的部分劑量-體積參數(shù)與放化療期間急性HT相關(guān)。Mell等[14]將整個(gè)骨盆分為三個(gè)部分：(1)髂骨(Ilium)：從髂骨翼至股骨頭上端的整個(gè)髂骨部分；(2)下盆腔(Lower pelvis，LP)：包括恥骨(Pubes)、坐骨(Ischia)、髖臼(Acetabula)及近端股骨(股骨頭上界至坐骨結(jié)節(jié)部分)；(3)腰骶椎(Lumbosacral spine，LSS)：包含治療計(jì)劃靶區(qū)的腰椎椎體最上端至整個(gè)骶骨(具體示意圖見(jiàn)圖1)。將相應(yīng)骨骼外輪廓作為其所含骨髓代替品。通過(guò)分析37例接受同期放化療的宮頸癌患者發(fā)現(xiàn)：盆腔骨髓V10≥90%的患者發(fā)生≥2級(jí)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降幾率顯著高于V10<90%的患者(73.7%vs. 11.1%，P<0.01；31.6%vs. 5.6%，P=0.09)；V30及V40與HT無(wú)相關(guān)性；腰骶椎及下骨盆的骨髓比髂骨骨髓有更強(qiáng)的相關(guān)性。Klopp等[15]分析了83例接受術(shù)后IMRT輔助放化療(50.4 Gy/28 F)的婦科腫瘤(40例宮頸癌，同期DDP40 mg/m2；43例子宮內(nèi)膜癌，單獨(dú)放療)患者：將治療計(jì)劃靶區(qū)上、下界范圍內(nèi)所有骨骼及雙側(cè)的股骨頭(不包括任何股骨)定義盆腔骨(圖2)，亦將相應(yīng)整個(gè)骨骼外輪廓作為其所含骨髓代替品，結(jié)果顯示，對(duì)于宮頸癌患者而言，盆腔骨髓(骼)V40>37%的患者發(fā)生≥2級(jí)HT的幾率顯著高于V40≤37%的患者(75%vs. 40%，P=0.025)；盆腔骨髓(骼)平均劑量>34.1 Gy的患者發(fā)生≥2

級(jí)HT的幾率顯著高于平均劑量≤34.2 Gy的患者(74%vs. 43%，P=0.049)；盆腔骨髓(骼)V10、V20、V30與HT無(wú)相關(guān)性。Albuquerque等[16]采用類似Klopp[15]所用方法定義盆腔骨髓(骼)，通過(guò)分析40例接受IMRT+同期化療的宮頸癌患者資料發(fā)現(xiàn)：全盆腔骨骼V20與發(fā)生≥2級(jí)HT相關(guān)(r=0.8，P<0.0001)，若V20>80%，則發(fā)生≥2級(jí)HT的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=4.5，95%CI：1.08～18.69)，而患者的年齡、體重指數(shù)及有無(wú)輸血史與≥2級(jí)HT無(wú)關(guān)。Rose等[9]通過(guò)44例接受了輔助IMRT放療+同期化療的宮頸癌患者資料，分析了全盆腔骨髓(骼)劑量-體積參數(shù)與發(fā)生≥3級(jí)HT的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，全盆腔骨髓(骼)V10≥95%的患者發(fā)生≥3級(jí)白細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)顯著高于V10<95%的患者(68.8%vs. 24.6%，P<0.001)；全盆腔骨髓(骼)V20>76%的患者發(fā)生≥3級(jí)白細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)顯著高于V20≤76%的患者(57.7%vs. 21.8%，P=0.001)。

圖1 盆腔骨髓(骼)構(gòu)成冠狀位示意圖Figure 1 Coronal schematic of pelvic bone marrow(bone)constitutesNote：yellow ilium；green lumbosacral spine；blue-lower pelvis.

圖2 盆腔骨髓勾畫的橫截面示意圖Figure 2 Pelvic bone marrow(bone)outline Note：red for bone marrow.

唐滟等[17]回顧性分析126例同期放化療的宮頸癌患者，盆腔骨髓勾畫包括髖骨、L5椎體、整個(gè)骶骨、髖臼、近端股骨上端，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：全盆腔骨髓的V40<41%、V50<9%的患者治療期間發(fā)生3～4級(jí)HT的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，治療前血肌酐<65 μmol/L亦可減少發(fā)生≥3級(jí)HT的風(fēng)險(xiǎn)。高麗環(huán)等[18]收集了300例宮頸癌患者(174人接受同期放化療，126人接受單純放療)，骨盆勾畫包括腰骶骨、髂骨、坐骨、恥骨，多因素分析顯示患者的年齡(OR=4.02)、性別(OR=3.75)、腫瘤部位(OR=6.32)、病理類型(OR=4.20)、全骨盆骨髓的V10(OR=1.58)、V20(OR=1.63)、V30(OR=1.96)、V40(OR=1.84)是發(fā)生≥2級(jí)急性HT的獨(dú)立影響因素，全骨盆骨髓的V10≥90%、V20≥75%、V30≥59.2%、V40≥37%的患者發(fā)生≥2級(jí)HT更高的風(fēng)險(xiǎn)。

2 直腸癌患者盆腔骨髓(骼)的劑量-體積參數(shù)與急性HT關(guān)系

研究顯示術(shù)前同期放化療直腸癌患者中盆腔骨髓(骼)的部分劑量-體積參數(shù)與發(fā)生≥2級(jí)HT相關(guān)。Wan等[19]回顧性分析了93例接受術(shù)前IMRT(50 Gy/25 F)+同期卡培他濱(825 mg/m2，bid，d1-5×5周)治療的LARCs資料，盆腔骨髓(骼)的定義參照Mell等[14]方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：腰骶椎骨髓(骼)V40≥60%的患者發(fā)生2級(jí)HT風(fēng)險(xiǎn)顯著高于V40<60%的患者(38.3%vs. 13%，P=0.005)，女性發(fā)生2級(jí)HT風(fēng)險(xiǎn)顯著高于男性(46.9%vs. 14.8%，P=0.001)。Wang等[20]前瞻性收集35例行術(shù)前IMRT放療(50 Gy/25 F)+同期卡培他濱(825 mg/m2，bid，d1-5×5周)+奧沙利鉑(50 mg/m2，qw)治療的LARCs，所有患者放療計(jì)劃均行盆腔MRI與CT融合，應(yīng)用MRI的T1加權(quán)圖像鑒別盆腔活性骨髓(MR信號(hào)為等或稍高于周圍肌肉信號(hào))(圖3)，盆腔骨骼的上、下界范圍分別為治療計(jì)劃靶區(qū)上或下界外2.5 cm。結(jié)果發(fā)現(xiàn)盆腔骨髓V5(≤96%vs. >96%)與白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及PLT下降顯著相關(guān)。Yang等[21]通過(guò)回顧性分析了120例接受了新輔助放療(行三維適形放射治療67例，IMRT治療53例，中位放療劑量50.4 Gy)+5-FU為主同期化療的LARCs資料，其將盆腔骨骼分為三個(gè)部分，并將相應(yīng)骨骼代替其所含骨髓：(1)骶骨骨髓：L5-S1結(jié)合部-尾骨；(2)髖骨骨髓：包括雙側(cè)髂骨、坐骨及恥骨；(3)近端股骨骨髓：包括雙側(cè)股骨頭及近端股骨。結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅髖骨骨髓V45與骶骨骨髓V45與白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的抑制程度相關(guān)。Newman等[22]回顧性分析了35例接受術(shù)前同期放化療+手術(shù)+術(shù)后化療的晚期直腸癌患者，采用Mell等[14]方法定義盆腔骨髓，多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)骨盆骨髓平均劑量≥36.6 Gy和下骨盆骨髓平均劑量≥32.6 Gy，與術(shù)后化療期間患者引起3級(jí)HT的風(fēng)險(xiǎn)增高密切相關(guān)。

圖3 CT/MRI融合圖像后盆腔活性骨髓的勾畫Figure 3 Delineation of pelvic active bone marrow after CT/MRI fusion imageNote：red for active bone marrow.

3 其它盆腔腫瘤患者的骨髓(骼)的劑量-體積參數(shù)與急性HT關(guān)系

多個(gè)研究亦顯示其它盆腔腫瘤如肛管癌、前列腺癌等患者的骨髓(骼)的部分劑量-體積參數(shù)與放化療期間急性HT相關(guān)。Franco等[23]收集了50例接受IMRT及同期化療的肛管患者，盆腔骨髓(骼)的定義參照Mell等[14]方法，研究發(fā)現(xiàn)腰骶椎骨髓(骼)V40≥41%的患者≥3級(jí)HT的發(fā)生率高于V40<41%的患者(55.3%vs. 32.4%；P<0.01)。Lee等[24]收集了56名肛管癌患者接受了調(diào)強(qiáng)放療(n=49)或三維適形治療(n=7)的同期放化療，采用Mell等[14]方法定義盆腔骨髓(骼)，研究發(fā)現(xiàn)下盆腔骨髓(骼)V40與3級(jí)HT相關(guān)，下盆腔骨髓(骼)V40≥23%的患者以及V40<23%的患者相比較，發(fā)生≥3級(jí)白細(xì)胞幾率減少(29%vs. 4%，P=0.02)，發(fā)生≥3級(jí)中性粒細(xì)胞幾率減少(33%vs. 8%，P=0.04)，發(fā)生≥3級(jí)血小板幾率減少(32%vs. 7%，P=0.04)。Sini等[25]前瞻性收集了121例前列腺癌患者行輔助或挽救性放療(IMRT治療19例，VMAT治療57例，Tomo治療45例)，盆腔骨髓(骼)的定義參照Mell等[14]方法，結(jié)果顯示：治療前淋巴細(xì)胞的基線<1830/μL、全盆腔骨髓(骼)V40>599cc與急性3級(jí)淋巴細(xì)胞減少的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而有吸煙史及髂骨骨髓(骼)V40>95cc則可作為預(yù)測(cè)發(fā)生晚期2級(jí)淋巴細(xì)胞減少的危險(xiǎn)因素。

4 盆腔功能性骨髓的概念及其臨床價(jià)值

目前針對(duì)盆腔功能性骨髓的研究病例數(shù)相對(duì)偏少、對(duì)盆腔骨髓(骼)有效范圍及骨髓的定義差異明顯、即使針對(duì)盆腔骨髓(骼)同一劑量/體積參數(shù)結(jié)果亦迥異及缺乏前瞻性多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，迄今仍缺乏公認(rèn)、可廣泛應(yīng)用于臨床的盆腔骨髓劑量-體積參數(shù)存在，無(wú)論是宮頸癌還是直腸癌患者。多個(gè)研究顯示：靠近中軸骨髓(骼)所受照射的劑量-體積參數(shù)與放化療期間的HT關(guān)系更緊密[14，19]，這也許提示靠近體中軸的骨髓造血能力最旺盛。

18F-FDG-PET功能影像技術(shù)通過(guò)其所在骨骼的糖代謝能力強(qiáng)弱可反映出相應(yīng)骨髓的造血能力與局部病變、活性骨髓的解剖分布等[26-28]。來(lái)自美國(guó)明尼蘇達(dá)州大學(xué)的Yagi等[29]回顧性分析了32例同期放化療前、后均行全身18F-PET/CT掃描患者(頭頸惡性腫瘤14例、盆腔惡性腫瘤直腸癌與宮頸癌18例)的資料，對(duì)不同骨骼解剖部位的治療前、后FDG吸收值(SUV值)進(jìn)行比較與分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：盆腔不同解剖部位骨骼的造血能力異質(zhì)性明顯，骶骨及腰椎區(qū)域的骨髓與白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞抑制存在顯著相關(guān)性，尤其是骶骨骨髓。

18氟脫氧胸苷(18F-fluorothymidine，F(xiàn)LT)為一胸腺嘧啶類似物，通過(guò)胸腺嘧啶激酶磷酸化后停留在細(xì)胞內(nèi)。胸腺嘧啶激酶為DNA合成的一關(guān)鍵酶，在細(xì)胞周期的S期活性顯著增加。因此，組織內(nèi)FLT的吸收可作為細(xì)胞增殖與DNA復(fù)制的標(biāo)志[30]。多個(gè)研究顯示氟脫氧胸苷-正電子發(fā)生掃描(18F-fluorothymidine-positron emission tomography，F(xiàn)LT-PET)可準(zhǔn)確鑒別出具有造血活性的功能性骨髓(Functional bone marrow，F(xiàn)BM)分布，進(jìn)而指導(dǎo)IMRT的設(shè)計(jì)[31-33]。來(lái)自美國(guó)愛(ài)荷華大學(xué)附屬醫(yī)院的McGuire[33]分析了18例接受全身FLT-PET檢查并與CT圖像融合的腫瘤患者資料(頭頸腫瘤12例，宮頸癌6例)，據(jù)此對(duì)盆腔各活性骨髓的分布進(jìn)行了準(zhǔn)確定位(圖4)。該研究將骨性盆腔的范圍定義為：上界平L5椎體上緣，下界平坐骨結(jié)節(jié)水平，在此范圍內(nèi)的所有骨骼均定義為骨性盆腔。依據(jù)CT圖像的骨性標(biāo)志將此骨性盆腔分為17個(gè)亞區(qū)(圖5)。

圖4 FLT-PCT/CT圖像顯示活性骨髓區(qū)域Figure 4 FLT PET and CT images show the location of functional bone marrow Note：A.axial；B.sagittal；C.coronal.

圖5 基于骨性標(biāo)志的盆腔骨骼分區(qū)Figure 5 Pelvic bone partition based on bone markers

圖6 FLT-PET顯示盆腔功能性骨髓主要分布區(qū)域Figure 6 FLT-PET showed the main distribution area of pelvic functional bone marrow

再依據(jù)各亞區(qū)對(duì)FLT平均吸收值(SUV)的高低差異將上述17個(gè)亞區(qū)分為四組：第一組：SUV 3.3～3.7，包括11區(qū)(3.71)、12區(qū)(3.65)、14區(qū)(3.57)、2區(qū)(3.52)、7區(qū)(3.49)、13區(qū)(3.28)共6個(gè)區(qū)，代表造血活性最強(qiáng)區(qū)；第二組：SUV 2.6～2.9，包括3區(qū)(2.93)、8區(qū)(2.92)、5區(qū)(2.69)、10區(qū)(2.64)共4個(gè)區(qū)，代表造血活性第2強(qiáng)區(qū)；第三組：SUV 2.2～2.3，包括9區(qū)(2.26)、1區(qū)(2.24)、4區(qū)(2.23)、6區(qū)(2.16)共4個(gè)區(qū)；第四組：SUV 1.2～1.7，包括16區(qū)(1.69)、17區(qū)(1.68)、15區(qū)(1.23)共3個(gè)區(qū)。

盆腔FLT的主要吸收區(qū)局限于盆腔中央?yún)^(qū)的骨骼(即功能性骨髓)，但不包括骶髂關(guān)節(jié)以下的骶尾骨(示意圖見(jiàn)圖6)。將平均SUV≤2.3的區(qū)域視為功能性骨髓貧瘠區(qū)。前期的劑量學(xué)研究顯示IMRT技術(shù)可充分保護(hù)功能性骨髓而不影響靶區(qū)劑量覆蓋及其他危及器官如膀胱、小腸等的保護(hù)[32]。迄今缺乏盆腔功能性骨髓的劑量-體積參數(shù)與盆腔惡性腫瘤放化療期間急性HT關(guān)系的相關(guān)性研究報(bào)道。

5 小結(jié)與展望

大量研究顯示盆腔受照射骨髓(骼)的劑量-體積關(guān)系與放化療期間的急性HT存在相關(guān)，但鑒于所選擇病例、治療模式、放療技術(shù)及劑量等差異，迄今仍缺乏可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)盆腔惡性腫瘤放化療期間發(fā)生急性HT的盆腔骨髓(骼)劑量-體積參數(shù)。減少盆腔腫瘤放化療期間血液學(xué)毒性，有效的方法在于在制定放療計(jì)劃中對(duì)盆腔骨髓進(jìn)行合理的劑量限制，尤其是保護(hù)造血功能活躍的功能性骨髓。功能影像技術(shù)能反映功能性骨髓的分布，藉此指導(dǎo)功能性骨髓的勾畫與保護(hù)、優(yōu)化放療計(jì)劃。目前，仍缺乏功能性骨髓的劑量-體積參數(shù)與放化療期間發(fā)生HT相關(guān)性的報(bào)道。因此，準(zhǔn)確找到IMRT治療模式下兩者之間的潛在關(guān)系是今后研究的方向。