多西他賽解救治療不同年齡組轉移性乳腺癌的臨床研究

馬 焱 何 紅 王賽男

乳腺癌作為女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率與死亡率逐年升高，已成為我國重大公共健康問題之一[1-3]。現階段，化療仍是乳腺癌患者的首選方案，臨床上常用化療藥物有烷化劑類、蒽環(huán)類、紫杉類、抗代謝類等，單藥或聯合用藥均有較好的療效[4-5]。多西他賽單藥治療轉移性乳腺癌療效明確，成為復發(fā)轉移性乳腺癌解救治療重要選擇之一[6]。老年腫瘤患者(≥60歲)作為一類特殊人群，其臨床療效及與之相伴的血液學毒性仍然值得關注。我們回顧性分析了200例多西他賽解救治療復發(fā)轉移性乳腺癌患者的臨床資料，依照年齡分為≤45歲年齡組、46～59歲年齡組及≥60歲年齡組，對不同年齡組的多西他賽臨床療效及其血液學毒性進行了探討分析，現將研究分析結果報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析我院2008年1月—2018年6月間收治的，病歷資料相對完整的，且能夠評定療效和記錄疾病進展時間(Time to progresstion，TTP)或治療失敗時間(Time to failure，TTF)的200例多西他賽治療的復發(fā)轉移性乳腺癌患者。全部病例均已病理證實。其中≤45歲組62例，中位年齡41(32～45)歲，46～59歲組98例，中位年齡53(47～58)歲，≥60歲組40例，中位年齡67(66～77)歲。各年齡組患者具體情況見表1。

患者隨診開始時間從乳腺癌確診時計算，隨訪結束時間為確診死亡或隨診截止時間2018年10月31日。

表1 200例不同年齡組患者基本情況[n(%)]

1.2 方法

1.2.1 治療方法 依據NCCN指南中解救治療的國際標準劑量，予以多西他賽60～100 mg/m2，靜滴，d1，21天為1周期。有效者繼續(xù)用藥直至疾病進展或不良反應無法耐受。

1.2.2 觀察指標 按照RECIST 1.1[7]將療效評定分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，CR+PR為客觀緩解，CR+PR+SD(≥24周)為臨床獲益。

記錄TTP或TTF及無進展生存期(Progression free survival，PFS)。

1.3 統計方法

全部數據采用SPSS 18.0統計軟件進行分析，采用卡方檢驗分析定性資料；采用Kaplan-Meier法行生存分析，Log-rank檢驗進行單因素分析，多因素分析采用Cox回歸模型，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同年齡組多西他賽的客觀緩解率(Objective reponse rate，ORR)和臨床獲益率(Clinical benefit rate，CBR)

200例多西他賽解救治療復發(fā)轉移性乳腺癌患者中，≤45歲年齡組的ORR為30.6%，CBR為38.7%，46～59歲年齡組ORR及CBR分別為27.6%和35.7%，而≥60歲年齡組ORR及CBR分別為20.0%和27.5%，三個年齡組患者的ORR及CBR無統計學差異(P=0.477，0.492)(表2)。

表2 不同年齡組多西他賽的ORR及CBR情況[n(%)]

2.2 不同年齡組多西他賽解救治療的PFS

對接受多西他賽解救化療的三個年齡組患者進行生存分析，結果顯示≤45歲年齡組、46～59歲年齡組及≥60歲年齡組的中位PFS分別為6.0(2.9～9.1)個月、5.0(2.9～7.1)個月及4.0(3.3～4.7)個月，三個年齡組PFS無統計學差異(P=0.460)(圖1)。

圖1 多西他賽解救治療不同年齡組轉移性乳腺癌PFS的Kaplan-Meier曲線Figure 1 Kaplan-Meier curves of PFS for docetaxel rescue treatment in metastatic breast cancer patients of three different age groups

2.3 不同年齡組多西他賽解救治療PFS的COX多因素分析

收集可能影響不同年齡組多西他賽解救治療利用PFS的7項因素，以COX風險回歸模型對不同年齡組多西他賽PFS進行分析。Cox回歸模型基于最大估計后退法P>0.10為標準剔除變量，研究結果顯示不同年齡組多西他賽PFS與臨床分期、病理類型、同側腋窩淋巴結轉移數目、無病生存期、單位體表面積劑量、解救治療線數、復發(fā)轉移部位數目等因素均無關。

2.4 血液學毒性

200例患者臨床資料顯示主要的毒副作用為血液學毒性，其中有血常規(guī)檢查結果者68例。多西他賽血液學毒性主要表現為白細胞及中性粒細胞下降，而對血紅蛋白及血小板影響較小。≤45年齡組以白細胞下降Ⅱ度為主，占52.9%，而46～59年齡組及≥60年齡組白細胞下降則均以Ⅲ度為主，分別占56.1%及60.0%?！?5年齡組中性粒細胞抑制較輕，0度所占比例最高，達29.4%，而46～59年齡組及≥60年齡組均以Ⅳ度中性粒細胞抑制為主，分別占73.2%及60.0%(表3)。

表3 多西他賽血液學毒性情況[n(%)]

3 討論

多西他賽屬紫杉類藥物，其半衰期長、在細胞內濃度比紫杉醇高3倍且滯留時間長，具有更強的抗腫瘤作用[8]，此外，與紫杉醇相比，多西他賽發(fā)生嚴重過敏反應幾率較低，安全性更高[9]，因此，被推薦用于治療轉移性乳腺癌[10]，其通過加強微管蛋白聚合，同時通過抑制解聚過程使微管保持穩(wěn)定狀態(tài)，阻滯細胞于G2和M期，進而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖，最終達到抗腫瘤效用[11]。

乳腺癌發(fā)病率與年齡呈正比[12]，老年腫瘤患者體質弱，多數合并慢性基礎疾病，不良反應耐受性差等特點，使其治療方案的選擇有一定難度。同時，乳腺癌目前尚無有效方法治愈，治療著眼于延長生存時間及改善生活質量[13]，鑒于老年乳腺癌患者自身特點，單藥化療成為此類人群的優(yōu)選。據國外文獻報道，多西他賽周療治療晚期乳腺癌療效明確，耐受性良好，單藥治療一線失敗的乳腺癌，療效可達23%～65%[14]。因此，本研究依照年齡對患者進行分組，進一步研究了不同年齡段、三周療多西他賽的臨床療效及血液學毒性的情況。

200例多西他賽解救治療復發(fā)轉移性乳腺癌患者中，≤45歲年齡組的客觀緩解率及臨床獲益率分為30.6%及38.7%，46～59歲年齡組ORR及CBR分為27.6%和35.7%，而≥60歲年齡組ORR及CBR分為20.0%和27.5%。三年齡組ORR及CBR未見統計學差異(P=0.477，0.492)，三組ORR及CBR情況與既往研究結果相似[6，15]。雖然不同年齡組多西他賽臨床療效未見明顯差異，但是依照數據所示，仍可發(fā)現ORR及CBR的梯度變化，顯現出≤45歲年齡組及46～59歲年齡組療效優(yōu)于≥60歲年齡組。同時，三年齡組中位PFS依次為6.0(2.9～9.1)月、5.0(2.9～7.1)月及4.0(3.3～4.7)月，結果仍未見統計學差異。Kaplan-Meier曲線顯示，≤45歲年齡組及46～59歲年齡組重合部分較多，而≥60歲年齡組則較前兩組重合部分較少，尤≤45歲年齡組與≥60歲年齡重合最少，顯示年齡相近組PFS差異相對較少，而年齡相差大組間PFS差異相對較大。雖本研究三年齡組中位PFS未見統計學差異，但仍呈現出隨年齡組增大而遞減的變化趨勢。鑒于本研究屬于回顧性研究，患者均為多線化療，臨床療效的干擾因素太多，各組病例數有限，尚需要更為科學設計的研究進行分析探討。

此外，我們同時對不同年齡組多西他賽解救治療PFS進行COX多因素分析，結果顯示臨床分期、病理類型、同側腋窩淋巴結轉移數目、無病生存期、單位體表面積劑量、解救治療線數、復發(fā)轉移部位數目等因素與不同年齡組多西他賽解救治療的PFS無相關性。

多西他賽不良反應包括以中性粒細胞減少為主的血液學毒性、惡心、嘔吐等消化道毒性反應、過敏反應、外周神經病變、脫發(fā)及體液潴留等，而本研究臨床資料觀察結果以血液學毒性為主，結果顯示多西他賽血液學毒性主要表現為白細胞及中性粒細胞下降，而對血紅蛋白及血小板影響較小，此結果與相關文獻報道一致[15]。此外，本研究≤45歲年齡組及46～59歲年齡組白細胞及中性粒細胞抑制以Ⅲ度及Ⅳ度為主，而≤45歲年齡組僅白細胞出現Ⅱ度抑制。不同年齡組多西他賽血液學毒性差異考慮可能與年老者骨髓造血功能較差相關。

綜上所述，雖然三年齡組的ORR、CBR及中位PFS均未見明顯差異，但仍顯現出隨年齡增大，臨床療效遞減且血液學毒性加重的變化趨勢。