不同劑量阿托伐他汀對(duì)急性腦梗死微出血病人Hcy、Lp-a水平的影響

急性腦梗死是一種常見(jiàn)的腦血管疾病，主要由腦部血液供應(yīng)障礙、血管閉塞引起，該病起病突然、致殘率及病死率較高，是嚴(yán)重威脅人類身體健康的疾病之一[1]。而腦微出血作為一種腦實(shí)質(zhì)損害，在急性腦梗死病人中患病率較高，臨床研究表明，合理控制血脂水平可維持微血管壁完整性，并降低腦出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑，其可通過(guò)對(duì)HMG-CoA還原酶及膽固醇在肝臟的合成而降低血脂水平，使病人血管內(nèi)皮功能及腦部血液供應(yīng)障礙得到有效改善，同時(shí)還具有拮抗氧化應(yīng)激反應(yīng)及保護(hù)局部缺血腦組織作用。但臨床醫(yī)學(xué)針對(duì)不同劑量阿托伐他汀治療急性腦梗死微出血的研究報(bào)道較少，且對(duì)于不同劑量對(duì)同型半胱氨酸(Hcy)、脂蛋白(a)[Lp-(a)]水平的影響及降脂效果等方面存在一定爭(zhēng)議[3]。本研究對(duì)急性腦梗死微出血病人采用不同劑量阿托伐他汀治療，以進(jìn)一步探討其對(duì)病人Hcy、Lp-a水平的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年5月—2016年11月在我院接受治療的120例急性腦梗死微出血病人作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組、C組，各40例。A組：男22例，女18例；年齡40～75(58.9±9.3歲)；合并癥：高血壓17例，糖尿病8例，高血壓并糖尿病9例。B組：男21例，女19例；年齡40～75(59.4±8.6)歲；合并癥：高血壓18例，糖尿病10例，高血壓并糖尿病7例。C組：男24例，女16例；年齡40～75(59.3±8.9)歲；合并癥：高血壓16例，糖尿病9例，高血壓并糖尿病8例。3組在年齡、性別、合并癥等基礎(chǔ)資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《腦血管病的分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)檢查確診腦微出血，且發(fā)病至就診時(shí)間<72 h；②研究前6周內(nèi)未接受降脂、免疫抑制劑、非甾體類抗炎等藥物治療，且無(wú)手術(shù)治療史；③無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病；④本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有入選病人及其家屬對(duì)本研究均知情，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在惡性腫瘤、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病；②過(guò)敏體質(zhì)或存在藥物過(guò)敏史病人；③嚴(yán)重肝腎功能不全；④伴有全身感染、結(jié)締組織病及周圍栓塞性疾病。

1.3 治療方法 3組病人在入院治療時(shí)均進(jìn)行抗血小板聚集、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善腦循環(huán)等治療，接受阿司匹林、奧拉西坦、銀杏葉提取物等常規(guī)藥物治療。A組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服20 mg阿托伐他汀(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990258；生產(chǎn)批號(hào)：20150402；規(guī)格：10 mg)，1次/日。B組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服40 mg阿托伐他汀，1次/日。C組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服60 mg阿托伐他汀，1次/日。3組均治療4周，治療期間定期行肝功能、心肌酶等檢測(cè)。

1.4 觀察指標(biāo) 比較3組治療前、治療4周后生化指標(biāo)變化及不良反應(yīng)發(fā)生率。①生化指標(biāo)：包括Hcy、Lp-a及總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等，病人在治療前后在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集5 mL肘靜脈血，行10 min的3 000 r/min離心操作，留取上清液，放入-20 ℃冰箱內(nèi)保存，待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)Hcy，正常值范圍是5～15 μmol/L；采用免疫比濁法檢測(cè)Lp-a水平；血脂指標(biāo)TC采用酶比色法測(cè)定，TG用酸氧化酶(GPO)-過(guò)氧化物酶(POD)法測(cè)定，HDL-C、LDL-C用直接法測(cè)定；所有操作均嚴(yán)格參照說(shuō)明書執(zhí)行。②不良反應(yīng)：包括消化道不適、肌痛、肝功能異常、失眠等。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后血清Hcy、Lp-a水平比較 治療后3組病人血清Hcy、Lp-a水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后A組血清Hcy、Lp-a水平高于B組、C組，且B組高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 3組病人治療前后血清Hcy、Lp-a水平比較(±s)

2.2 治療前后血脂水平比較 3組病人治療后TC、TG、LDL-C水平均低于治療前(P<0.05)，HDL-C水平均高于治療前，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后A組TC、TG、LDL-C水平均高于B組、C組，且B組高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后3組病人HDL-C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 3組病人治療前后血脂水平比較(±s) mmol/L

2.3 不良反應(yīng) 3組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 3組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

注：3組總發(fā)生率比較，χ2=1.829，P=0.401

3 討 論

急性腦梗死是腦部血液供應(yīng)突然中斷而引起的腦組織壞死[4]，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，誘發(fā)因素多種，如高血壓、冠心病、高脂血癥等均可導(dǎo)致急性腦梗死發(fā)作，頭痛、耳鳴、吞咽困難、半身不遂等是該病主要臨床癥狀，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)昏迷，預(yù)后效果不理想，治愈難度大，給病人家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)、精神壓力[5]。腦微出血作為一種腦實(shí)質(zhì)性亞臨床損害，常規(guī)情況下起病較為隱匿，缺乏典型的臨床癥狀、體征。有研究表明，腦微出血與認(rèn)知功能障礙及腦梗死后出血轉(zhuǎn)化存在一定相關(guān)性，且伴有不同的病因、病理及生理學(xué)基礎(chǔ)[6-7]。腦梗死后出血轉(zhuǎn)化是一種常見(jiàn)的缺血性腦卒中并發(fā)癥，目前臨床醫(yī)學(xué)針對(duì)腦梗死后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生原因尚不明確[7]。血腦屏障的滲透壓上升可引起腦梗死后出血轉(zhuǎn)化，同時(shí)腦梗死面積、腦梗死部位、腦梗死病因及再灌注時(shí)間對(duì)出血轉(zhuǎn)化具有一定影響[8]，嚴(yán)重性出血轉(zhuǎn)化具有較高的致殘與致死率，是臨床防治的重難點(diǎn)。

相關(guān)研究表明，Hcy、Lp-a為心腦血管發(fā)病獨(dú)立危險(xiǎn)因素，檢測(cè)兩者水平對(duì)預(yù)防和治療腦血管病具有重要作用[9-10]。Hcy作為蛋氨酸，是機(jī)體內(nèi)含硫氨基酸的重要代謝中間產(chǎn)物，Hcy過(guò)高表達(dá)可引發(fā)腦梗死，其作用機(jī)制可能為：①Hcy經(jīng)直接損傷及氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)，能破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血液內(nèi)脂質(zhì)浸潤(rùn)，通過(guò)脂質(zhì)浸潤(rùn)易導(dǎo)致血管內(nèi)皮及其功能進(jìn)一步受損，造成炎癥細(xì)胞進(jìn)一步趨化及浸潤(rùn)，引起血小板黏附與聚集，形成血栓；②內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)減少可減弱一氧化氮(NO)分泌，抑制抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞拮抗縮血管物質(zhì)作用減弱，促使管腔狹窄，減慢血流速度，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)；③Hcy自身功能可減少血小板NO生成，增加血小板反應(yīng)性，強(qiáng)化黏附聚集功能；④Hcy能在自身氧化基礎(chǔ)上，促進(jìn)活性氧基團(tuán)產(chǎn)生，使低密度脂蛋白自身氧化功能增強(qiáng)，促使氧化低密度脂蛋白形成，并易被巨噬細(xì)胞攝取，使泡沫細(xì)胞形成，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，增加腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；⑤Hcy能使Lp-a、纖維蛋白親和力增強(qiáng)，阻止纖溶酶原結(jié)合纖維蛋白，使纖溶作用減弱，形成血栓[11]。

Lp-a作為血脂重要組成部分，過(guò)高表達(dá)能改變血管壁通透性，高度參與炎癥反應(yīng)，形成氧自由基，提高氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加血管破裂風(fēng)險(xiǎn)[12]。此外，Lp-a在血管動(dòng)脈粥樣硬化和血栓的形成、發(fā)展中具有重要作用，能經(jīng)氧化修飾作用及滲透作用，加之動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖促進(jìn)作用、纖溶系統(tǒng)活性抑制作用等途徑，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成[13]。Lp-a通過(guò)結(jié)合纖維蛋白形成復(fù)合物，能將纖溶酶底物封閉，抑制血管中血塊溶解，阻斷纖溶，加速平滑肌細(xì)胞增生，對(duì)單核細(xì)胞活化具有誘導(dǎo)作用，能使單核細(xì)胞向血管壁遷移，并參與炎癥反應(yīng)，促使動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成[14]。同時(shí)能經(jīng)脂質(zhì)代謝途徑，于動(dòng)脈壁內(nèi)結(jié)合硫酸葡聚糖，形成復(fù)合物，易被血管平滑肌細(xì)胞、吞噬細(xì)胞吞噬，使泡沫細(xì)胞形成，致動(dòng)脈硬化形成。而Lp-a過(guò)高表達(dá)與腦梗死發(fā)生具有密切關(guān)聯(lián)，減少Lp-a表達(dá)，能降低腦梗死微出血發(fā)生[15]。

阿托伐他汀作為第3代他汀類藥物，是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，能將細(xì)胞中羥甲戌酸的代謝途徑阻斷，阻止肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成，減少血漿膽固醇、脂蛋白表達(dá)，抑制低密度脂蛋白膽固醇生成，降低血脂水平，同時(shí)能減少炎癥介質(zhì)，使斑塊穩(wěn)定，抵抗氧自由基，對(duì)神經(jīng)元存活進(jìn)行改善，使腦水腫減輕[16]。此外，阿托伐他汀還可調(diào)節(jié)Hcy、Lp-a水平，從而有效降低急性腦梗死后腦微出血風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)神經(jīng)、血管生成，增強(qiáng)缺血性損傷后腦修復(fù)作用。但不同劑量阿托伐他汀對(duì)急性腦梗死微出血病人Hcy、Lp-a水平有不同的影響[17-18]。本研究采用不同劑量阿托伐他汀治療急性腦梗死腦微出血，結(jié)果顯示高劑量阿托伐他汀調(diào)節(jié)Hcy、Lp-a效果優(yōu)于低劑量，降脂效果高于低劑量；提示采用高劑量阿托伐他汀治療急性腦梗死微出血能減少炎癥反應(yīng)，提高降脂效果。3組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明短時(shí)間內(nèi)采用高劑量治療具有較高安全性。分析原因?yàn)楦邉┝堪⑼蟹ニ∧茉鰪?qiáng)降脂、抗炎作用，具有劑量效應(yīng)關(guān)系，高劑量治療對(duì)炎癥反應(yīng)具有顯著的抑制作用，能對(duì)早期微血管動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)行改善，轉(zhuǎn)變病人臨床結(jié)局。但本研究存在一定的不足，如選取樣本量較少，觀察時(shí)間較短，未對(duì)病人治療遠(yuǎn)期療效及復(fù)發(fā)情況等方面進(jìn)行觀察，且針對(duì)高劑量阿托伐他汀過(guò)度降脂是否會(huì)增加繼發(fā)性腦血管破裂風(fēng)險(xiǎn)未闡明，因此，對(duì)高劑量阿托伐他汀改善病人臨床結(jié)局有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，采用阿托伐他汀治療急性腦梗死微出血病人，能有效調(diào)節(jié)其Hcy、Lp(a)水平，降低血脂水平，減輕炎癥反應(yīng)，且高劑量阿托伐他汀在降脂、抗炎方面優(yōu)勢(shì)更明顯，短時(shí)間內(nèi)應(yīng)用具有較高安全性。