門靜脈高壓癥的內科治療

黃智銘

（溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 消化內科，浙江 溫州 325000）

門靜脈高壓癥（portal hypertension，PH）是指由多種病因引起的門靜脈系統(tǒng)壓力升高的一種臨床綜合征。其中肝硬化是PH最常見的病因。PH作為慢性肝病的主要并發(fā)癥，對患者的預后和生存有深遠的影響。肝內血管阻力的病理性增加是PH發(fā)展的主要因素，并且PH隨著門靜脈血流的反常增加而加劇。其特征是門靜脈和下腔靜脈之間的壓力梯度增加，即門靜脈壓力梯度增加。考慮到門靜脈壓力的直接測量存在較高風險，且容易受腹內壓的影響，臨床上常用肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）反映門靜脈壓力。正常HVPG＜5 mmHg，≥5 mmHg常提示存在PH[1]。如果HVPG升高，但不超過10 mmHg，則被稱為“輕度”或“亞臨床”PH[2]；一旦HVPG超過10 mmHg，PH的并發(fā)癥風險就會顯著增加。HVPG＞12 mmHg，則提示極有可能發(fā)生靜脈曲張破裂出血，需早期預防。盡管近幾十年來對該領域已經開展了廣泛的前臨床和臨床研究，但尚未確定針對其主要機制的有效治療方法。本文對PH的內科治療方面進行復習總結，由于臨床上肝硬化門脈高壓所致的上消化道出血更為常見且危重，故重點闡述該方面的內科綜合治療策略。

1 門靜脈高壓癥的分類及特點

肝硬化（無論何種病因）是迄今為止PH的最常見原因，非肝硬化相關PH僅占大約10%的案例。因此，PH被分類為“肝硬化性PH”與“非肝硬化性PH”。但是這種分類方式并不完全合適，因為“非肝硬化性PH”包括多種不同的原因，其后續(xù)的治療是完全不一樣的。例如，與Budd-Chiari綜合征等引起的肝后門靜脈阻塞相比，肝外門靜脈梗阻性疾病具有不同的診斷和治療。

PH根據(jù)其影響門靜脈血流疾病的解剖位置進行如下分類：肝臟前（肝前PH）、肝內（肝內PH）以及肝臟后（肝后PH）。這種分類的優(yōu)勢在于能夠納入疑似PH的患者，因為門靜脈血流影響的位置決定了PH評估和管理的后續(xù)步驟[3]。這種解剖學分類通常與基于HVPG的血流動力學分類相結合。在肝硬化中，由于結節(jié)和纖維間隔的形成，HVPG被認為等同于門靜脈壓力[4]。然而，HVPG在肝前性PH和主要影響門靜脈的肝臟疾病中（竇前性PH）通常是正常的（如血吸蟲病、特發(fā)性PH等）。在彌漫性實質性肝?。ㄈ绺斡不┮鸬摹案]性PH”，通常肝靜脈壓正常，而肝靜脈契壓和HVPG升高。肝靜脈血栓形成被認為會引起“竇后性PH”，而導致肝外血流回流受阻的疾病（縮窄性心包炎，右心功能衰竭等），則稱之為“肝后PH”，它們的肝靜脈壓力和肝靜脈契壓均增加，但HVPG正常。具體見表1。

2 門靜脈高壓癥的診斷

PH可引起許多臨床并發(fā)癥，包括脾腫大、脾功能亢進、腹水、門脈系統(tǒng)側支循環(huán)的形成、胃食管靜脈曲張及其破裂出血、門脈高壓性胃病、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、肝肺綜合征等。然而，從臨床的角度而言，更重要的是要了解疾?。ㄈ绺斡不┰诓煌l(fā)展階段的特點，從非特異性癥狀的代償期，到通常存在PH的幾種并發(fā)癥的失代償期。這些不同的臨床情況對治療的要求各異，預后也相差甚遠。

表1 門靜脈高壓癥的分類

PH的診斷方法多種多樣。除了要明確PH的診斷外，鑒別PH的病因和類型也至關重要，其可為下一步治療提供依據(jù)。PH的臨床診斷，主要包括結合以下3個方面：（1）患者的既往病史；（2）患者目前臨床表現(xiàn)；（3）輔助檢查的結果。最終達到既肯定PH的存在，又明確了PH的病因。HVPG測量是診斷PH的金標準。影像學檢查對PH具有非常重要的診斷意義，門靜脈主干直徑≥1.3 cm，脾靜脈內徑≥1.0 cm時提示PH。CT及MRI檢查對門脈系統(tǒng)的解剖特征能夠提供非常翔實的診斷信息，而B超檢查對于門脈的血流動力學評估具有便捷、低成本的特點。

隨著內鏡技術的發(fā)展，近年來有研究提示無線控制的膠囊內鏡檢查對肝硬化和PH患者的耐受性和安全性良好。雖然在這些患者的首次探查中膠囊內鏡檢查的敏感性目前還不足以取代傳統(tǒng)胃鏡，但鑒于其準確性較高，它可能在患者拒絕胃鏡或是有禁忌的情況下發(fā)揮作用[5]。

3 門靜脈高壓癥的內鏡治療

急性食管靜脈曲張破裂出血是PH最嚴重的并發(fā)癥之一，6周死亡率高達10%～20%，其治療管理近年來已得到迅速發(fā)展。內鏡治療通常用于曲張靜脈的緊急止血以及防止其出血或再出血。聯(lián)合血管收縮劑和內鏡治療控制急性食管靜脈曲張出血的成功率要高于單獨的藥物或內鏡治療。在出血得到控制后，通常建議進一步行內鏡下治療以及應用非選擇性β-受體阻滯劑來預防靜脈曲張的再出血。內鏡下靜脈曲張?zhí)自g（endoscopic esophageal varix ligation，EVL）是食管靜脈曲張破裂出血止血及其一級預防和二級預防的重要手段，內鏡下注射硬化劑治療（endoscopic injection sclerotherapy，EIS）通常用于阻止急性靜脈曲張出血以及防止再出血，組織膠注射治療一般用于胃底靜脈曲張出血。所以，內鏡治療在門脈高壓出血的治療中起關鍵作用。

3.1 內鏡下治療的時機

一般認為，患有急性上消化道出血的肝硬化患者應接受內鏡檢查以確認出血來源。在內鏡治療之前，需要液體復蘇并使用血管收縮劑。然而，進行內鏡檢查的最合適時間仍未確定。有研究認為，對于生命體征平穩(wěn)且沒有活動性出血跡象的患者，可以先使用血管收縮劑進行治療，擇期接受內鏡檢查[6]。但是，有考慮活動性出血的PH患者應該接受急診內鏡治療，以達到更高的止血率[7]。有關PH的Baveno VI共識意見表明，在血流動力學復蘇后，有上消化道出血和有特征提示肝硬化的患者應該在12 h內進行內鏡檢查[8]。

3.2 內鏡下治療方式的選擇

食管靜脈曲張的一線內鏡治療是EVL。EVL對急性靜脈曲張出血的有效率達到90%，EVL后的并發(fā)癥的發(fā)生率為2%～20%[9]，包括一過性吞咽困難、胸骨后疼痛、食管狹窄、潰瘍、穿孔和感染，還可并發(fā)再出血的可能。再發(fā)出血有時可表現(xiàn)為大量出血，這可能是由于曲張靜脈再次破裂或者是套扎后的潰瘍出血。EVL后，套扎環(huán)通常可殘留3～7 d，潰瘍的恢復需要2～3周[10]。如果套扎環(huán)在血栓未完全成熟的情況下脫落，就有可能會發(fā)生套扎后的潰瘍出血，其發(fā)生率為3.6%～15.0%[11]。套扎后再出血的治療包括再次行內鏡下套扎治療、硬化劑注射治療、放置金屬支架壓迫治療及相應的內科止血藥物治療等[12-13]。

對于靜脈曲張出血，EIS比EVL更早被證明比球囊壓迫或應用血管收縮劑有效。但是EIS的并發(fā)癥發(fā)生率最高可達40%（食道潰瘍、狹窄、穿孔、肺栓塞、胸腔積液、血胸、縱膈炎、心包炎、腎功能衰竭甚至死亡），硬化劑治療的相關死亡率為1%～2%[14]。多項薈萃分析證實EVL優(yōu)于EIS。EVL的再出血率、死亡率以及并發(fā)癥的發(fā)生率均小于EIS[15]。另一項薈萃分析回顧單獨靜脈曲張?zhí)自c套扎加硬化療法作為二級預防的治療方法，結果提示并沒有改善患者的再出血情況、靜脈曲張所需的內鏡治療次數(shù)、手術相關的并發(fā)癥以及死亡率[16]。但盡管如此，EIS仍是當EVL在技術上難以完成時的備選方案，如活動期的出血導致內鏡下套扎時的視野不清，出血處有疤痕組織不能充分抽吸靜脈進入透明帽，曲張靜脈過粗等。目前不推薦EIS作為食管靜脈曲張出血的一級預防。

內鏡下上止血夾能夠達到與EVL相當?shù)某跏加行е寡剩顷P于這方面的研究資料數(shù)據(jù)有限，而且隨著夾子數(shù)量的增加，其治療成本并不一定低于EVL[17-18]。

3.3 胃靜脈曲張的內鏡下治療

胃靜脈曲張是患者胃腸道出血的另一常見原因。Sarin分類系統(tǒng)根據(jù)胃曲張靜脈是否與食管曲張靜脈相通進行分類。其中與食管曲張靜脈相連的位于胃小彎側的胃曲張靜脈稱為GOV1，位于胃底及大彎側稱為GOV2。不與食管曲張靜脈相連的胃底型曲張靜脈為IGV1，非賁門及胃底型的稱為IGV2，通常位于胃竇或幽門處。Sarin系統(tǒng)的分類結果與治療方式的選擇有關。尤其對于GOV1，其本質與食管靜脈曲張是一致的，通常通過套扎食管曲張靜脈，能夠使接近60%的胃靜脈曲張程度獲得緩解[19]。

EIS并不是治療胃靜脈曲張的良好選擇，因其高并發(fā)癥的發(fā)生率，包括胃潰瘍，穿孔和再出血（37%～53%）。此外，在IGV1靜脈曲張患者中，其靜脈曲張閉塞率很低（41%）和再出血率較高（37%～89%）。

EVL雖然對GOV1型靜脈曲張有效，但是對IGV型的患者并不推薦。當前對于IGV的內鏡下治療以內鏡下注射組織膠（氰基丙烯酸酯）的方法為主。但目前關于IGV內鏡下治療的大樣本研究尚少，還有待進一步的實踐積累。

超聲內鏡引導下的組織膠注射能夠提高胃曲張靜脈的治療效果[20]。經過治療后，亦可通過超聲內鏡評估黏膜下曲張靜脈的血流情況，這與再出血的預后風險相關。如果內鏡治療失敗，超聲內鏡能夠提供更多關于門靜脈和脾靜脈暢通性的信息，幫助評估后續(xù)行TIPS或經靜脈球囊閉塞逆行栓塞術的可行性[20]。

為了進一步減輕組織膠注射后出現(xiàn)潛在的栓塞并發(fā)癥，超聲引導下向曲張靜脈內置入彈簧圈，同時注射組織膠，能夠使組織膠迅速黏附于螺圈上，防止組織膠自由進入靜脈系統(tǒng)，減少栓塞并發(fā)癥[21-22]。

4 門靜脈高壓癥的TIPS治療

經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）是一種減輕門靜脈系統(tǒng)壓力的非手術治療方法。該技術于1982年首次應用于臨床，但是其維持分流道原發(fā)通暢的最長記錄僅9個月。1989年自膨式金屬支架開始應用于TIPS，至今已有30來年，曾一度因支架的易堵及肝性腦病的高發(fā)在臨床應用受到限制，但隨著操作技術的不斷成熟和各類新型支架的出現(xiàn)，TIPS臨床效果已今非昔比。與藥物治療相比，門體分流術在降低門靜脈高壓方面效果更加明顯。TIPS是控制靜脈曲張出血的有效手段，被推薦用于治療難治性或復發(fā)性食管胃靜脈曲張破裂出血[23]。

2015年Baveno VI共識意見提出TIPS的指導建議：TIPS適用于急性曲張靜脈出血而使用聯(lián)合藥物和內鏡下止血失敗的患者[8]。這項建議還提出了所謂的“早期TIPS”的概念，即在初始藥物和內鏡治療后，有治療失敗高危風險（如Child-Pugh C級＜14分或B級伴有活動性出血）的GOV1和GOV2型胃食管靜脈曲張出血患者，必須考慮進行72 h內（理想為≤24 h）早期行覆膜支架TIPS治療。這顯示了TIPS在急性曲張靜脈出血治療中的重要性。雖然TIPS是預防靜脈曲張出血的最有效措施，但由于其侵入性和潛在的并發(fā)癥，不推薦使用TIPS作為一級預防。

另外，TIPS在難治性腹水中也有應用。研究提示，TIPS應用覆膜支架比單純置入裸金屬支架，對于患者的預后是有改善的[24]，同時TIPS治療腹水的效果顯著優(yōu)于單純的腹穿[25-26]。但隨著患者的病情進展，TIPS后的生存獲益會逐步減少，因此，對于難治性腹水，TIPS被認為是肝移植前的過渡治療。

5 門靜脈高壓癥的藥物治療

PH的藥物治療主要分為病因治療、靜脈曲張破裂出血及再出血的預防治療和急性活動出血的治療。肝纖維化造成的肝內血管結構破壞和肝竇梗阻是PH形成的主要機制。病因治療可通過改善肝小葉結構，緩解肝竇梗阻，最終達到降低門靜脈壓力的作用。在中國，慢性乙型病毒性肝炎是肝硬化最常見的病因。乙型病毒性肝炎患者長期口服核苷類藥物被認為可延緩肝纖維化的進展，進而防止PH及其并發(fā)癥的出現(xiàn)。

5.1 靜脈曲張破裂出血的藥物一級及二級預防

包括普萘洛爾和卡維地洛在內的非選擇性β受體阻滯劑（non-selective β-blockers，NSBBs）是預防靜脈曲張破裂出血的首選藥物。其降低門靜脈壓力的主要機制包括減少心臟有效輸出量（阻滯β1效應）和收縮內臟血管（阻滯β2效應），減少門靜脈血流。NBSSs應答達標的標準為HVPG≤12 mmHg或從基線水平下降≥10%。對于不方便行HPVG測量的患者，達標標準為靜息時心率下降到基礎心率的75%或者心率下降至50～60次/分?？ňS地洛屬于第三代NSBBs，其降低HVPG的效果及應答率被認為要優(yōu)于傳統(tǒng)NSBBs[27]?？ňS地洛除了非選擇性阻滯β受體，還可通過阻滯α1受體進一步降低肝內血管阻力。在預防首次靜脈曲張出血時，NSBBs與EVL有相似的療效，但NSBBs的嚴重不良反應發(fā)生率要明顯低于EVL[28]。大約有15%的患者存在使用NSBBs的禁忌證，另外有15%的患者難以耐受NSBBs，這部分患者可以選擇內鏡治療。一般不推薦NSBBs聯(lián)合內鏡治療同時用于靜脈曲張出血的一級預防。但NSBBs聯(lián)合內鏡治療是靜脈曲張出血二級預防的首選治療方案[29]。因為卡維地洛沒有與當前標準療法作比較，故不作為預防再出血的推薦治療[8]。辛伐他汀被認為可通過增加肝內一氧化氮的產生降低HVPG，增加肝臟有效灌注改善肝功能而不影響全身血流動力，其降門靜脈壓效果可與NSBBs疊加，但其長期有效性和安全性仍有待驗證[30-31]。血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑藥物均被認為可降低門靜脈壓力，但是進一步的研究顯示其單用或者和NBSSs聯(lián)用均未能明顯改善患者生存率，反而可能使包括出血在內的并發(fā)癥風險增高，目前指南不推薦這些藥物用于PH的治療[32]。有文獻支持硝酸酯類或螺內酯可與NBSSs聯(lián)合應用來預防靜脈曲張再出血[32]。

5.2 靜脈曲張破裂出血的藥物治療

對于急性靜脈曲張破裂出血，特利加壓素和生長抑素及其類似物（奧曲肽）被推薦為首選的一線方案。特利加壓素可以激活血管平滑肌的V1受體，引起腸系膜及周圍血管收縮，增加血管阻力，從而減少門靜脈血流，達到降低門靜脈壓力的作用。而生長抑素及其類似物則通過抑制胃腸道血管擴張因子的釋放，收縮胃腸局部血管，減少門靜脈血流，進而降低門靜脈壓力。兩種藥物在控制急性靜脈曲張破裂出血的療效相似。如果其中一種藥物用于控制急性出血失敗，可換用或聯(lián)合應用另一種藥物。質子泵抑制劑（PPI）可抑制胃內胃酸分泌，從而使胃液pH＞5，以提高止血成功率。急性出血期預防性使用抗生素可進一步減少菌血癥和自發(fā)性細菌性腹膜炎等感染發(fā)生的風險，并能降低再次出血率及整體死亡率，是治療急性靜脈曲張出血必不可少的步驟，一般推薦使用第三代頭孢類抗生素或者喹諾酮類藥物，治療周期通常為5～7 d。藥物聯(lián)合內鏡治療可顯著提高急性出血的止血成功率，是控制急性出血的首選方法。

目前最新的指南指出沒有足夠的臨床證據(jù)表明局部使用冰鹽水（8 mg去甲腎上腺素/100 mL鹽水）、凝血酶、云南白藥及靜脈應用血凝酶、凝血酶原復合物、維生素K1等在肝硬化食管靜脈曲張出血的治療中有確切療效，應該避免濫用這類止血藥[32]。

6 三腔二囊管壓迫止血

在藥物控制出血無效及無急診內鏡或TIPS治療條件的情況下，80%～90%的出血患者可以通過三腔二囊管壓迫止血得到控制，但再出血率高達50%以上，并且患者痛苦大，易引起如吸入性肺炎、氣管阻塞等并發(fā)癥。一般推薦在藥物或內鏡治療失敗24 h內實施三腔二囊管壓迫止血，作為挽救生命的措施，三腔二囊管的使用無絕對禁忌證。深度昏迷、不能配合操作或患方拒絕簽署知情同意書的患者不能進行三腔二囊管壓迫止血[32]。對于靜脈曲張大出血患者，先實施三腔二囊管壓迫止血，24 h內再進行內鏡下密集結扎治療是安全有效的[33]。Baveno VI共識意見指出球囊壓迫僅用于大出血作為臨時性“橋梁”（24 h內最好在重癥監(jiān)護下）[8]，為內鏡及TIPS或外科治療贏得時間。

7 門靜脈高壓癥的內科治療展望

PH的理想藥物被認為是要在降低門靜脈壓力的同時能維持或增加肝臟有效血液灌注。多項臨床前研究已經報道了多種可能用于降低門靜脈高壓的新型藥物，它們的主要機制是改善肝臟微循環(huán)和減輕肝臟損傷[34]。但是目前的研究仍多基于動物研究或小樣本的人群研究。迄今為止，臨床上仍無理想的降門靜脈壓藥物。NSBBs依然是治療門靜脈高壓的首選藥物。有研究認為NSBBs在降門靜脈壓的同時降低門靜脈血流速度，會顯著增加門靜脈血栓的風險[35]。他汀類藥物可使肝星狀細胞失活，改善肝纖維化而降低肝竇阻力。腸道微生物的改變被認為與PH有關，隨著肝-腸軸的深入研究，尋找新的微生物分子靶點，可能為PH的預防和治療提供新的策略[36]。患有PH的肥胖患者被認為可以從生活方式改變和隨之而來的體重減輕中獲益，研究發(fā)現(xiàn)飲食控制和適當?shù)倪\動可使肥胖患者的門靜脈壓力顯著降低[37]。

近期研究發(fā)現(xiàn)超聲引導下內鏡治療能夠在有活動性出血或血凝塊的情況下可視化不會受損，可以更安全、快速地進行止血治療[22，38]。內鏡下止血噴劑（hemospray）可在消化道黏膜形成一種穩(wěn)定的機械屏障，被認為是一種有效的內鏡下輔助治療，可以提高止血成功率，并減少再出血率[39]。最近的研究顯示，自膨式食管金屬支架在控制急性食管靜脈曲張出血的有效性和安全性上要優(yōu)于三腔二囊管[40-41]，但目前研究的樣本量都較少，仍需要更多的研究證實其結果可靠性。

8 總結

食管胃靜脈曲張破裂出血（esophago-gastric varices bleeding，EGVB）是PH患者危及生命的嚴重并發(fā)癥之一，早期診斷和治療可改善患者預后。治療的主要目標是控制急性出血，預防出血和再出血，降低死亡率。隨著內鏡和介入技術的快速發(fā)展，PH的內科治療顯示出令人滿意的效果。

預防和控制靜脈曲張出血的藥物和內鏡治療方案已經很好地建立。TIPS作為一種確切有效的方法，在初始藥物和內鏡治療后，對治療失敗高危風險的患者，應早期行覆膜支架TIPS治療。在藥物和內鏡未能控制食管靜脈曲張出血的情況下，臨時食管支架置入或三腔二囊管壓迫可以為TIPS或肝移植贏得時間。相比食管靜脈曲張，胃靜脈曲張通常被認為更難處理，EUS引導下的內鏡彈簧圈植入聯(lián)合組織膠注射治療提供了一種可能的替代方案。隨著藥物、內鏡及介入治療技術不斷取得新的進展，EGVB的止血效果將會得到進一步的改善，患者生存率會得到進一步的提升。但是對于終末期肝病患者，肝移植仍然是目前唯一能夠改善患者長期預后的方法。