托莫西汀治療注意缺陷多動(dòng)障礙與閱讀障礙兒童的N400對(duì)照研究

胡莎莎 張文武 胡珍玉 程芳 李湘蘭 劉世燕 周東升 王蓉 汪貝妮 胡長舟

[摘要] 目的 探討托莫西汀治療注意缺陷多動(dòng)障礙與閱讀障礙兒童前后癥狀及N400的差異。 方法 2017年12月～2018年10月在寧波市市區(qū)某小學(xué)3～5年級(jí)經(jīng)篩查、復(fù)核診斷入組17例ADHD，16例ADHD+D。兩組患兒在使用托莫西汀治療前后均采用SNAP-Ⅳ問卷（父母版）評(píng)估ADHD癥狀，兒童漢語閱讀障礙量表評(píng)估閱讀成績，記錄中央腦區(qū)N400（波幅和潛伏期）波形。 結(jié)果 治療前，ADHD組SNAP-Ⅳ總分（42.33±10.66）分，DCCC總分（57.09±10.78）分;ADHD+D組SNAP-Ⅳ總分（45.23±12.04）分，DCCC總分（98.85±16.58）分;治療后ADHD組SNAP-Ⅳ總分（21.57±5.94）分，DCCC總分（56.89±10.22）分;ADHD+D組SNAP-Ⅳ總分（22.57±6.19）分，DCCC總分（97.53±15.64）分。治療前后，兩組ADHD癥狀評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;而兩組閱讀成績評(píng)分及N400波幅及潛伏期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 托莫西汀能改善ADHD及ADHD+D的ADHD癥狀，但對(duì)閱讀癥狀無效，對(duì)大腦字詞語義信息整合及信息加工速度亦無影響。

[關(guān)鍵詞] 注意缺陷多動(dòng)障礙;閱讀障礙;托莫西汀;事件相關(guān)電位

[中圖分類號(hào)] R749.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）18-0028-05

[Abstract] Objective To explore the differences in symptoms and N400 between children with attention deficit hyperactivity disorder and dyslexia treated with atomoxetine. Methods From December 2017 to October 2018， 17 cases of ADHD and 16 cases of ADHD+D who were screened and reviewed for diagnosis were enrolled in the 3rd to 5th grade of a primary school in Ningbo City. The SNAP-Ⅳ questionnaire （parental version） was used to evaluate the symptoms of ADHD before and after treatment with tomoxetine. The children's Chinese dyslexia scale was used to evaluate reading scores and the N400（amplitude and latency） waveforms in the central brain region were recorded. Results Before treatment， the total score of SNAP-Ⅳ and DCCC in the ADHD group was （42.33±10.66） and （57.09±10.78）. The total score of SNAP-Ⅳ and DCCC in the ADHD+D group was （45.23±12.04） and （98.85±16.58）. After treatment， the total score of SNAP-Ⅳ and DCCC in the ADHD group was （21.57±5.94） and （56.89±10.22）.The total score of SNAP-Ⅳ and DCCC in the ADHD+D group was （22.57±6.19）and （97.53±15.64）. There was a statistically significant difference in the scores of ADHD between the two groups before and after treatment（P<0.05）. But there was no significant difference in the reading scores， the N400 amplitude and latency between the two groups（P>0.05）. Conclusion Tomoxetine can improve the symptoms of ADHD in ADHD and ADHD+D， but it is not effective for reading symptoms， and has no effect on the integration of brain word meaning information and information processing speed.

[Key words] Attention deficit hyperactivity disorder; Dyslexia; Atomoxetine; Event-related potential

注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）以與其年齡不相符的注意力不集中和多動(dòng)沖動(dòng)表現(xiàn)為主，學(xué)齡兒童患病率約5%，成人患病率為2.5%[1]，閱讀障礙（dyslexia，D）是指智力正常、閱讀水平明顯落后于相應(yīng)年齡或智力水平的一種常見學(xué)習(xí)障礙，并非器質(zhì)性疾病或接受教育不足等原因引起，學(xué)齡兒童患病率約為4%～10%[2-3]，兩者共病的比例約為16%～39%，而共病將帶來更嚴(yán)重的學(xué)業(yè)與心理社會(huì)問題[2]。

1.3.3 藥物治療劑量滴定及不良反應(yīng)處理方法? 治療藥物為鹽酸托莫西?。ㄉ唐访麚袼歼_(dá)，美國禮來公司，規(guī)格分為10 mg和25 mg兩種劑型，批號(hào)：H2016111，H2016115）。治療第1周予最低劑量0.5 mg/（kg·d），每天1次，早晨頓服;第2周家長反映患兒癥狀沒有改善，且患兒可耐受，則增加劑量至0.8 mg/（kg·d），每天1次，早晨頓服;第3周家長反映患兒癥狀沒有改善，且患兒可耐受，則增加劑量至1.0 mg/（kg·d），每天1次，早晨頓服;第4周家長反映患兒癥狀沒有改善，且患兒可耐受，則增加劑量至1.2 mg/（kg·d），每天1次，早晨頓服;第5周家長反映患兒癥狀沒有改善，且患兒可耐受，則增加至最大劑量1.4 mg/（kg·d）或100 mg/d，每天早晚2次服藥。期間如患兒家長反映患兒癥狀有改善，則采用SNAP-IV評(píng)估，與基線相比減分率≥40%，且患兒也可以耐受，即以此劑量為穩(wěn)定劑量繼續(xù)維持治療，所有患兒經(jīng)2～5周的滴定后達(dá)一穩(wěn)定的維持劑量，以該劑量維持治療至第16周。

本研究中患兒可耐受是指患兒服藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)輕，不需要停藥或合并用藥便能自行緩解;如不良反應(yīng)嚴(yán)重，或持續(xù)存在，或需合并用藥才能緩解，或患兒家長對(duì)用藥顧慮較多，則予停藥處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Epidata3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫，雙人錄入校驗(yàn)，將收集的數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS17.0，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述，不符合正態(tài)分布采用M（P25～P75）描述，將治療前后的變化值進(jìn)行shapiro-wilk檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的，用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，而不符合正態(tài)分布的，則采用兩個(gè)相關(guān)樣本的Wilcoxon檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

在托莫西汀治療期間，19例ADHD兒童中有2例因無法耐受藥物不良反應(yīng)退出研究，17例ADHD+D兒童中有1例因無法耐受藥物不良反應(yīng)退出研究，故收集了17例ADHD兒童，16例ADHD+D兒童。而兩組兒童在使用托莫西汀治療前后均采用SNAP-IV問卷（父母版）評(píng)估ADHD癥狀，兒童漢語閱讀障礙量表評(píng)估閱讀成績，記錄中央腦區(qū)N400（波幅和潛伏期）波形。

2.1 兩組兒童治療前后ADHD癥狀比較

兩組兒童托莫西汀治療前后，無論是ADHD組還是ADHD+D組，治療后SNAP-Ⅳ量表評(píng)分及2個(gè)子量表評(píng)分均較治療前下降，差異顯著（P均<0.05）。見表1。

2.2 兩組兒童治療前后閱讀癥狀比較

兩組兒童托莫西汀治療前后，無論是ADHD組還是ADHD+D組，治療后DCCC量表評(píng)分及8個(gè)子量表評(píng)分差異無顯著性（P均>0.05）。見表2。

2.3 兩組兒童治療前后N400波幅和潛伏期比較

兩組兒童托莫西汀治療前后，無論是ADHD組還是ADHD+D組，治療前后中央腦區(qū)400波幅及潛伏期差異無顯著性（P均>0.05）。見表3。

2.4 治療前后CZ腦區(qū)N400波形圖

ADHD組治療前CZ腦區(qū)N400波形圖，見圖1;ADHD+D組治療前CZ腦區(qū)N400波形圖，見圖2;ADHD組治療后CZ腦區(qū)N400波形圖，見圖3;ADHD+D組治療后CZ腦區(qū)N400波形圖，見圖4。

3 討論

ADHD系兒童青少年最常見的神經(jīng)發(fā)育性障礙，目前已公認(rèn)ADHD患兒存在明顯的認(rèn)知障礙，有不少研究發(fā)現(xiàn)，ADHD患兒存在言語智商與操作智商不平衡，同時(shí)亦有調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，約54%的注意缺陷多動(dòng)障礙患者存在言語認(rèn)知障礙[16]。國際閱讀障礙研究協(xié)會(huì)對(duì)閱讀障礙的定義如下：一種特殊的源自神經(jīng)生理的學(xué)習(xí)失調(diào)，主要表現(xiàn)為在認(rèn)字詞時(shí)，流暢性及準(zhǔn)確性存有問題，影響到拼寫和閱讀理解，從而進(jìn)一步影響兒童學(xué)習(xí)詞匯和書面知識(shí)。目前對(duì)ADHD和D的共患主要有以下假設(shè)：（1）擬表型假設(shè)，認(rèn)為是兩組癥狀相互影響的結(jié)果，因?yàn)樽⒁饬Σ患杏绊懥碎喿x成績，而閱讀缺損反過來加重注意力的不集中;（2）認(rèn)知缺損假設(shè)，認(rèn)為兩者可能存在共同的認(rèn)知缺損機(jī)制;（3）多模型缺損機(jī)制，認(rèn)為兩者可能有共同的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素增加了共患的易感性。

遺傳學(xué)方面，Greven等[17]對(duì)雙生子的研究發(fā)現(xiàn)兩者均有較高的遺傳度，同時(shí)兩者可能有共同的遺傳基礎(chǔ)，不僅ADHD是D的預(yù)測因素，反之D也是ADHD的預(yù)測因素。Gabel LA等[18]發(fā)現(xiàn)了D與Dcdc2基因的關(guān)聯(lián)，而此基因位點(diǎn)在ADHD患者的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了其與視覺空間缺陷有關(guān);Field LL等[19]進(jìn)一步對(duì)700多名閱讀障礙的進(jìn)行了基因連鎖分析，發(fā)現(xiàn)相關(guān)的5個(gè)基因位點(diǎn)中有3個(gè)曾經(jīng)在ADHD的研究中有過報(bào)道。Couto JM[20]等研究發(fā)現(xiàn)6p22的染色體區(qū)域與D和ADHD的癥狀表現(xiàn)均存在關(guān)聯(lián)。

現(xiàn)今閱讀障礙尚無可干預(yù)用藥，針對(duì)目前發(fā)現(xiàn)兩者共同的遺傳基礎(chǔ)，已有多個(gè)研究將ADHD治療用藥托莫西汀用于兩者共病的治療，如Shaywitz BA等[8]研究指出，托莫西汀對(duì)ADHD+D的ADHD及閱讀癥狀均有改善，且閱讀癥狀的改善不能用ADHD癥狀的改善來解釋，Shaywitz S等[9]研究指出，托莫西汀能提高閱讀及ADHD+D患者的解碼及閱讀詞匯能力，而對(duì)共病患者閱讀成績的改善與ADHD癥狀的改善無關(guān)。本研究與Wietecha L等[10]的結(jié)論一致，托莫西汀能改善ADHD及ADHD+D的ADHD癥狀，但無法改善閱讀癥狀。

N400作為一個(gè)反映大腦皮層對(duì)語言的認(rèn)知加工過程的特異性事件相關(guān)電位成分，波幅反應(yīng)對(duì)字詞語義信息整合的難易程度，潛伏期是對(duì)字詞表征的物理屬性提取及做出判斷的時(shí)程，系大腦對(duì)信息加工處理的速度[21]。目前N400已分別在注意缺陷多動(dòng)障礙和閱讀障礙患者中發(fā)現(xiàn)了有意義的腦電生理指標(biāo)，如陳春萍等[22]發(fā)現(xiàn)閱讀障礙患者在執(zhí)行語義沖突任務(wù)時(shí)N400波幅低于正常組，Idiazábalalecha MA等[23]發(fā)現(xiàn)ADHD患者的N400波有波幅降低和潛伏期延長的特征，Hasko S等[11]發(fā)現(xiàn)干預(yù)有效的閱讀障礙患者，N400波幅明顯高于干預(yù)前，對(duì)大腦字詞語義信息整合及信息加工速度亦無影響。本研究發(fā)現(xiàn)，托莫西汀治療前后，ADHD組及ADHD+D組的N400波幅及潛伏期比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，也即托莫西汀治療ADHD及ADHD+D后并不影響其對(duì)大腦字詞語義信息整合及信息加工速度。

本研究為閱讀成績的評(píng)估能同質(zhì)性高，故而樣本僅來源于同一個(gè)學(xué)校，雖調(diào)查了886名學(xué)生，經(jīng)篩查、復(fù)核診斷等，最終入組的僅17例ADHD，16例ADHD+D，因樣本量偏小，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響，下一步研究可考慮擴(kuò)大樣本量。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Barkley RA，Attention-deficit hyperactivity disorder a handbook for diagnosis and treatment，the Fourth edition[M].New York：The Guilford Press，2015：70-71.

[2] Sexton CC，Gelhorn HL，Bell JA，et al. The co-occurrence of reading disorder and ADHD：Epidemiology，treatment，psychosocial impact，and economic burden[J]. Learning Disabilities，2012，45（6）：538-564.

[3] 金花，何先友，莫雷.漢語發(fā)展性閱讀障礙診斷方法探討[J].華南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（社會(huì)科學(xué)版），2009，10（5）：39-43.

[4] Pliszka S. AACAP Work Group Work on Quality Issues Practice parameter for the assessment and treatment of children and adolescent with attention-deficit/Hyperacticity disorder[J].J AM Acad Child Adolesc Psychiatry，2007，46（7）：894-921.

[5] 程玉鳳，高苗苗.閱讀障礙的成員及干預(yù)策略[J].中小學(xué)心理健康教育，2015，19（1）：4-7.

[6] 張人.英語發(fā)展性閱讀障礙的成因和干預(yù)[J].當(dāng)?shù)亟逃碚撆c實(shí)踐，2016，6（6）：93-95

[7] Zheng Y，Liu J.Chinese guidelines for the prevention and treatment of attention-deficit/hyperactivity（second edition）[M].Beijing：Chinese Medical Multimedia Press，2015.

[8] Shaywitz BA，Williams DW，F(xiàn)ox BK，et al.Reading outcomes of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder and dyslexia following atomoxetine treatment[J].J Child Adolesc Psychopharmacol，2014，24（8）：419-425.

[9] Shaywitz S，Shaywitz B，Wietecha L，et al.Effect of atomoxetine treatment on reading and phonological skills in children with dyslexia or attention-deficit/hyperactivity disorder and comorbid dyslexia in a randomized，placebo-controlled trial[J].J Child Adolesc Psychopharmacol，2017，27（1）：19-28.

[10] Wietecha L，Williams D，Shaywitz S，et al. Atomoxetine improved attention in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder and dyslexia in a 16 week，acute，randomized，double-blind trial[J].J Child Adolesc Psychopharmacol，2013，23（9）：605-613.

[11] Hasko S， Groth K， Bruder J， et al. What does the brain of children with developmental dyslexia tell us about reading improvement？ ERP evidence from an intervention study[J].Front Hum Neurosci，2014，6（26）：441.

[12] Xia WP，Shen LX， Zhang JS. Comorbid anxiety and depression in school-aged children with attention deficit hyperactivity disorder（ADHD） and selfreported symptoms of ADHD，anxiety，and depression among parents of school-aged children with and without ADHD[J]. Shanghai Arch Psychiatry，2015，27（6）：356-367.

[13] 周晉波，郭蘭婷，陳穎.中文版注意缺陷多動(dòng)障礙SNAP-Ⅳ評(píng)定量表-父母版的信效度[J].中國心理衛(wèi)生雜志，2013，27（6）：424-428.

[14] 吳漢榮，宋然然，姚彬.兒童漢語閱讀障礙量表的初步編制[J].中國學(xué)校衛(wèi)生，2006，27（3）：189-190.

[15] 吳漢榮，宋然然，姚彬.兒童漢語閱讀障礙量表的信度效度分析[J].中國學(xué)校衛(wèi)生，2006，27（6）：468-471.

[16] 李全業(yè)，董選.正常和多動(dòng)癥兒童漢字認(rèn)知的事件相關(guān)電位研究[D].蘇州：蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，2008.

[17] Greven CU，Rijsdijk FV，Asherson P，et al.A longitudinal twin study on the association between ADHD symptoms and reading[J].J Child Psychol Psychiatry，2012，53（3）：234-242.

[18] Gabel LA，Marin I，LoTurco JJ，et al. Mutation of the dyslexia-associated gene Dcdc2 impairs LTM and visuo-spatial performance in mice[J]. Genes Brain Behav，2011， 10（8）：868-875.

[19] Field LL，Shumansky K，Ryan J，et al.Dense-map genome scan for dyslexia supports loci at 4q13，16p12，17q22;Suggests novel locus at 7q36[J].Genes Brain Behav，2013， 12（1）：56-69.

[20] Couto JM，Gomez L，Wigg K，et a1.Association of attention-deficit/hy-peractivity disorder with a candidate region for reading disabilities on chromosome 6p[J].Bio Psychiatry，2009，66（4）：368-375.

[21] 何清順.詞語語義加工中N400影響因素研究述評(píng)[J].中國礦業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)（社會(huì)科學(xué)版），2013，9（3）：130-135.

[22] 陳春萍，隋光遠(yuǎn)，程大志，等.學(xué)習(xí)障礙者信息加工的ERP研究[J].心理科學(xué)，2009，37（2）：399-400.

[23] Idiazábalalecha MA，Guerrerogallo D，Sánchezbisbal MM. Language processing in attention deficit hyperactivity disorder[J]. Rev Neurol，2006，42（12）：S29-S36.

（收稿日期：2018-11-12）