左西孟旦對重癥心臟瓣膜病患者術(shù)后血流動力學的影響

朱文明 鄧偉偉 雷靜 王敏 高洪鋒

830011 烏魯木齊，武漢亞洲心臟病醫(yī)院新疆醫(yī)院 新疆心腦血管病醫(yī)院重癥醫(yī)學科(朱文明、雷靜、王敏、高洪鋒)；830000 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院檢驗科(鄧偉偉)

心臟瓣膜病是臨床常見的一種心臟性疾病，近年來發(fā)病率呈明顯上升趨勢。由于其發(fā)病隱匿，未能引起足夠重視，易發(fā)展為慢性甚至重癥心臟瓣膜病。左西孟旦是一種新型鈣增敏劑，具有鈣增敏、開放KATP鉀離子通道和抑制磷酸二酯酶Ⅲ等多重效應，目前已成為急性心力衰竭指南允許應用于治療急性失代償性心力衰竭的新藥[1-2]。左西孟旦能有效增強心肌收縮力且不增加心肌耗氧量，同時擴張外周血管和冠狀動脈血管，提高心力衰竭的血流動力學效應，明顯改善患者的臨床癥狀。目前已有研究證實，左西孟旦可提高急性失代償性心力衰竭患者的心功能，且安全有效[3-5]。本研究旨在觀察左西孟旦對重癥心臟瓣膜病術(shù)后患者圍術(shù)期的療效。

1 對象和方法

1.1 研究對象和分組

本研究為前瞻性、隨機對照研究。納入2016年4月至2017年12月在新疆心腦血管病醫(yī)院行外科手術(shù)治療的66例重癥心臟瓣膜病患者。納入標準：(1)左室舒張末期內(nèi)徑>70 mm，左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<40%；(2)紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；(3)心胸比率>0.70；(4)存在重度右心衰竭的三尖瓣病變；(5)合并需外科救治的嚴重冠狀動脈病變；(6)年齡>70歲合并多器官功能損害，如重度肺高壓、腦血栓、腦出血等；(7)診斷急性感染性心臟瓣膜病，心力衰竭，栓塞或出血需急診手術(shù)。凡符合上述標準之一可診斷為重癥心臟瓣膜病。排除標準：(1)原發(fā)性肺部疾病；(2)近期行復雜外科手術(shù)或存在嚴重外傷；(3)嚴重肝腎功能不全等；(4)嚴重心律失常、低心排血量綜合征，需主動脈內(nèi)球囊反搏等術(shù)前輔助；(5)妊娠或哺乳期婦女。采用隨機數(shù)字表法將入選患者分為對照組和左西孟旦組各33例。本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會批準，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 手術(shù)方法 手術(shù)、麻醉及體外循環(huán)分別按照標準操作流程進行。常規(guī)監(jiān)測5導聯(lián)心電圖、有創(chuàng)動脈壓和血氧飽和度。麻醉應用依托咪酯(0.2～0.3 mg/kg)+舒芬太尼(0.5～1.0 mg/kg)行氣管插管全麻，麻醉后建立中心靜脈通路，行中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)監(jiān)測，麻醉維持采用舒芬太尼(0.5～1.0 mg·kg-1·min-1)連續(xù)靜脈泵入和七氟烷吸入。體外循環(huán)按照淺低溫標準進行操作，通過冷血心臟停搏進行心肌保護，灌注壓40～70 mmHg。手術(shù)按標準操作程序完成瓣膜置換術(shù)和(或)成形術(shù)，合并冠狀動脈病變者，先進行橋血管吻合，然后再行心瓣膜置換和(或)成形術(shù)。

1.2.2 ICU治療 所有患者術(shù)后入ICU治療，常規(guī)給予呼吸機輔助呼吸SIMV+PS模式(潮氣量8～10 ml/kg，頻率12～18次/min)，監(jiān)測平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)和 CVP ；經(jīng)股動脈穿刺置入導管行脈搏指示連續(xù)心排血量監(jiān)測血流動力學指標，由中心靜脈注入冰生理鹽水(2～8℃)，注射量為15 ml/次，共注射3次，每間隔6 h校正1次；定時監(jiān)測血氣分析，調(diào)整呼吸機參數(shù)，維持電解質(zhì)和酸堿平衡，給予常規(guī)強心、利尿等藥物對癥治療。

兩組患者均于術(shù)后返回ICU開始給藥。對照組采用多巴胺或多巴酚丁胺3 μg·kg-1·min-1靜脈泵入，根據(jù)血流動力學調(diào)整藥物劑量，最大劑量8 μg·kg-1·min-1，若出現(xiàn)嚴重低心排血量綜合征[心臟指數(shù)<2.0 L·min-1·m-2定義為低心排，常伴低血壓(平均動脈壓<60 mmHg)、心動過速(心率>90 次/min)、少尿(尿量<1 ml·kg-1·h-1)、代謝性酸中毒(pH<7.4，乳酸>3.0 mmol/L，堿剩余<-2 mmol/L)、混合靜脈血氧飽和度<65%、皮膚蒼白、潮濕、肢體末梢濕冷、肺淤血、低氧血癥]，則加用腎上腺素泵入強心治療；若出現(xiàn)頻發(fā)室性期前收縮或室上性心動過速則對癥處理。左西孟旦組在多巴胺或多巴酚丁胺常規(guī)治療基礎上，給予左西孟旦注射液(成都圣諾生物制藥有限公司，國藥準字H20110104，產(chǎn)品批號：170901)，首先應用負荷劑量(6 μg/kg，靜脈注射10 min以上)，根據(jù)病情需要維持靜脈泵入24 h劑量0.05～0.2 μg·kg-1·min-1。

1.2.3 觀察指標 血流動力學指標：記錄術(shù)后即刻、術(shù)后12、24、48和72 h的心指數(shù)(cardiac index，CI)、每搏輸出量指數(shù)(stroke volume index，SVI)、左室每搏功指數(shù)(left ventricular stroke work index，LVSWI)、外周血管阻力指數(shù)(systemic vascular resistance index，SVRI)、血管外肺水指數(shù)、CVP、血乳酸等，并指導術(shù)后補液、血管活性藥物和利尿劑等治療方案。

血清學指標：在術(shù)前1 d、術(shù)后1、3和7 d抽取外周靜脈血，檢測高敏肌鈣蛋白I(high-sensitive cardiac troponin I，hs-cTnI)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB isoenzyme，CK-MB)、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平變化。

圍術(shù)期情況：記錄兩組術(shù)中主動脈阻斷時間、體外循環(huán)時間、胸腔引流量，術(shù)后呼吸機輔助時間、ICU治療時間、住院時間，低心排血量綜合征、急性腎功能損傷和心律失常等發(fā)生情況。急性腎功能損傷判定標準：術(shù)后48 h內(nèi)的血肌酐升高26.5 μmol/L以上，或較術(shù)前升高50%以上；尿量減少不足0.5 ml·kg-1·h-1，且持續(xù)6 h以上。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究入選患者男性42例，女性24例；年齡47～76歲，平均(61.5±7.7)歲；體重44～110 kg[(66.5±13.6)kg]；超聲心動圖提示左室舒張末期內(nèi)徑60～102 mm[(74.3±8.9)mm]；LVEF 28%～48%(41.5%±9.2%)；胸部X線片提示心胸比率0.68～0.94(0.79±0.07)。術(shù)前診斷主動脈瓣病變15例，二尖瓣病變11例，二尖瓣合并主動脈瓣病變15例，二尖瓣合并三尖瓣病變9例，二尖瓣病變+主動脈瓣病變+三尖瓣病變13例，二尖瓣病變+主動脈瓣病變+嚴重冠狀動脈病變3例。

左西孟旦組和對照組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2 血流動力學指標

左西孟旦組患者術(shù)后24、48和72 h的SVRI、CVP、血管外肺水指數(shù)和血乳酸值均較對照組明顯下降，而CI、SVI和LVSWI均較對照組顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)，兩組患者心率、血壓比較差異無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者一般資料比較

注：NYHA：紐約心臟病協(xié)會；LVEF ：左心室射血分數(shù)；AVR：主動脈瓣置換術(shù)；MVR：二尖瓣置換術(shù)；TVP：三尖瓣成形術(shù)；CABG：冠狀動脈旁路移植術(shù)

表2 兩組患者術(shù)后ICU治療期間血流動力學指標比較

注：HR：心率；MAP：平均動脈壓；CVP：中心靜脈壓；CI：心指數(shù)；SVI：每搏輸出量指數(shù)；LVSWI：左室每搏功指數(shù)；SVRI：外周血管阻力指數(shù)；EVLWI：血管外肺水指數(shù)；LAC：乳酸。與對照組比較，aP<0.05；與術(shù)后即刻比較，bP<0.05

2.3 血清學指標

兩組患者術(shù)前1 d的hs-cTnI、CK-MB和NT-proBNP比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。兩組術(shù)后1、3和7 d的CK-MB差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。左西孟旦組術(shù)后3和7 d的hs-cTnI較對照組顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(t=16.27，P=0.01；t=18.15，P=0.00)。左西孟旦組術(shù)后1、3和7 d的NT-proBNP較對照組顯著下降，差異均有統(tǒng)計學意義(t=16.27，P=0.01；t=10.18，P=0.02；t=22.21，P=0.00)，見表3。

2.4 手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥

兩組患者術(shù)中主動脈阻斷時間、體外循環(huán)時間，術(shù)后胸腔引流量、低心排血量綜合征和心律失常發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。左西孟旦組患者ICU治療時間、呼吸機輔助時間和住院時間明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(t=8.62，P=0.03；t=10.28，P=0.02；t=14.12，P=0.00)。左西孟旦組術(shù)后發(fā)生低心排血量綜合征4例，心律失常7例，急性腎損傷1例，并發(fā)癥總發(fā)生率為36.3%；對照組發(fā)生低心排血量綜合征5例，心律失常6例，急性腎損傷6例，并發(fā)癥總發(fā)生率為51.5%；左西孟旦組的急性腎損傷發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.99，P=0.04)，見表4。

表3 兩組患者不同時段血清學指標比較

注：hs-cTnI：高敏肌鈣蛋白I；CK-MB：肌酸激酶同工酶；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；與對照組比較，aP<0.05

表4 兩組患者手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥比較

3 討論

左西孟旦作為一種新型正性肌力藥物，不僅有正性肌力作用，還有擴張血管作用，其機制是以Ca2+濃度依賴的方式與心肌肌鈣蛋白C結(jié)合而產(chǎn)生正性肌力作用，增強心肌收縮力，不會對心臟舒張功能產(chǎn)生明顯影響[6-7]，同時可通過使腺苷三磷酸酶敏感的K+通道開放而增加心肌收縮力，改善冠狀動脈血供，降低體、肺循環(huán)的阻力，減輕心臟的前后負荷[8-9]。同時左西孟旦還具有抗炎和抗凋亡作用[10]，一方面通過減少轉(zhuǎn)化生長因子β3和相關蛋白Smad1-3生成而抑制炎癥反應，另一方面阻抑可誘導型一氧化氮合成酶表達，減少一氧化氮生成而發(fā)揮抑制細胞凋亡作用。研究證實，左西孟旦可預防低心排血量綜合征并降低術(shù)后死亡率[11]，可使肺動脈壓、肺毛細血管楔壓和總外周血管阻力下降，每搏輸出量、心排血量和CI增加，而心率和心肌耗氧量無明顯變化，這些均有利于心功能改善。在改善心功能方面，尤其是在急性期，與其他傳統(tǒng)正性肌力藥物比較，左西孟旦優(yōu)勢明顯。

近年來，左西孟旦主要集中用于體外循環(huán)或非體外循環(huán)下冠狀動脈旁路移植術(shù)患者的圍術(shù)期。有研究者證實，LVEF小于30%的患者擬行冠狀動脈旁路移植術(shù)，圍術(shù)期應用左西孟旦可明顯改善心功能，減少低心排血量綜合征的發(fā)生率，降低死亡率，同時減少主動脈內(nèi)球囊反搏的使用率等，而且以術(shù)前12 h應用效果尤佳[12-16]。在Gandham等[17]的研究中，二尖瓣狹窄手術(shù)術(shù)中使用左西孟旦(0.1 μg·kg-1·min-1)與多巴胺(5 μg·kg-1·min-1)對比結(jié)果提示，左西孟旦具有更好的擴血管和正性肌力作用，明顯提高CI。

本研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦組患者術(shù)后的SVRI、CVP、血管外肺水指數(shù)及血乳酸值均較對照組明顯下降，而CI、SVI和LVSWI較對照組顯著升高，結(jié)合血清學指標NT-proBNP較對照組明顯下降，表明左西孟旦對于改善重癥心臟瓣膜病術(shù)后急性心力衰竭的血流動力學狀態(tài)有顯著療效，與Wang等[11]和Landoni等[18]研究證實左西孟旦能改善心臟手術(shù)患者的術(shù)后心功能、增加心排血量是一致的。本研究亦表明，心臟瓣膜置換術(shù)后使用左西孟旦，能夠改善患者心功能，減少圍術(shù)期不良事件的發(fā)生，與Niu等[19]的研究發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期使用左西孟旦能降低心臟術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生率是基本一致的，同時可縮短患者住院治療時間，并能改善近期預后，術(shù)后更快地恢復出院，這與既往研究結(jié)果基本一致[20-23]。

綜上所述，左西孟旦作為一種新型正性肌力藥物，具有獨特的雙重作用機制，在重癥心臟瓣膜病圍術(shù)期應用左西孟旦可顯著改善患者血流動力學和血清學指標、提高近期心功能、縮短住院時間。但由于本研究為單中心研究，樣本量少，觀察時間短，對于左西孟旦的遠期療效仍需進一步研究證實。

利益沖突：無