治療術(shù)后認(rèn)知功能障礙的藥物作用機(jī)制

李敬宇　邱頤

摘 要：術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）是手術(shù)麻醉后出現(xiàn)的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，主要有焦慮、情緒不穩(wěn)定、記憶力下降和人格的改變的表現(xiàn)。POCD的發(fā)生不僅降低患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)住院時(shí)間，而且會(huì)加重家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著醫(yī)療保健的發(fā)展，接受麻醉和手術(shù)的患者越來(lái)越多，對(duì)POCD的治療備受關(guān)注。目前關(guān)于治療POCD的藥物也多種多樣。本文闡述了現(xiàn)階段可能治療POCD的藥物及其作用機(jī)制。

關(guān)鍵詞：術(shù)后認(rèn)知功能障礙 藥物治療 藥物作用機(jī)制

中圖分類(lèi)號(hào)：R749文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1003-9082（2019）08-0-01

前言

隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，接受手術(shù)麻醉患者數(shù)增加，POCD的發(fā)生率會(huì)隨之上升。POCD的發(fā)病機(jī)制尚未完全統(tǒng)一，藥物治療POCD的作用機(jī)制也多種多樣，同一種藥物可能會(huì)有不同的作用方式和作用機(jī)制。本綜述總結(jié)了目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道可能治療POCD藥物及其機(jī)制，希望根據(jù)藥物不同的作用機(jī)制進(jìn)行聯(lián)合用藥，為POCD的治療提供新思路。

一、治療術(shù)后認(rèn)知功能障礙的藥物

1.右美托咪定

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、阻滯交感神經(jīng)作用和減輕應(yīng)激反應(yīng)的作用，通過(guò)降低缺血區(qū)的兒茶酚胺水平增加缺血區(qū)的血流灌注以改善腦缺氧，有神經(jīng)保護(hù)作用[1]。已知保持海馬結(jié)構(gòu)的完整性對(duì)于空間學(xué)習(xí)記憶至關(guān)重要[2]，海馬結(jié)構(gòu)完整性的破壞易引發(fā)POCD。右旋美托咪定對(duì)POCD的治療作用機(jī)制目前有多種。1）根據(jù)Zhu等人研究說(shuō)明[3]，手術(shù)引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生大量的氧自由基導(dǎo)致海馬中神經(jīng)細(xì)胞線(xiàn)粒體功能障礙甚至神經(jīng)元凋亡;右美托咪定可通過(guò)抑制應(yīng)激反應(yīng)減少神經(jīng)元的損傷;同時(shí)發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可通過(guò)抑制γ-氨基丁酸β受體（GABAβR）和上調(diào)cAMP-PKACREB信號(hào)通路減輕手術(shù)引起的海馬炎癥反應(yīng)。2）Zhang等人發(fā)現(xiàn)[4]，海馬和前額葉皮質(zhì)Aβ蛋白、Tau蛋白表達(dá)上調(diào)和PSD95表達(dá)下調(diào)與POCD的出現(xiàn)有關(guān)，右美托咪定可調(diào)節(jié)海馬和前額葉皮質(zhì)Aβ蛋白、Tau蛋白和PSD95的表達(dá)改善POCD?？偟膩?lái)說(shuō)國(guó)內(nèi)外對(duì)于右美托咪定抑制POCD有多種機(jī)制，但是其治療POCD的效果是肯定的，更多的機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

2.帕瑞昔布

帕瑞昔布為非甾體抗炎藥，其抗炎鎮(zhèn)痛作用是通過(guò)特異性抑制COX-2減少前列腺素的生成發(fā)揮作用。帕瑞昔布因其安全性高廣泛應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛[5]。關(guān)于帕瑞昔布對(duì)POCD中的作用機(jī)制可能通過(guò)以下方面：1）通過(guò)Huang等人分析發(fā)現(xiàn)[6]，S100β（S100鈣結(jié)合蛋白β）是由星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的一種認(rèn)知功能障礙的生物標(biāo)記物，S100β可通過(guò)RAGE途徑增加COX-2的表達(dá)，帕瑞昔布可特異性抑制COX-2減少S100β的生成從而達(dá)到治療POCD的作用。2）POCD的發(fā)生可能是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥有關(guān)，術(shù)后海馬中TNF-α、IL-1β等暫時(shí)性增加，帕瑞昔布可通過(guò)抑制COX-2減少TNF-α、IL-1β等炎性介質(zhì)治療POCD。總之，帕瑞昔布可通過(guò)抑制COX-2減少TNF-α、IL-1β和S100β達(dá)到治療POCD的作用。

3.加蘭他敏

加蘭他敏是一種易通過(guò)血腦屏障的膽堿酯酶抑制劑。膽堿能系統(tǒng)與海馬神經(jīng)元突觸可塑性、學(xué)習(xí)記憶相關(guān)[7]，加蘭他敏增強(qiáng)膽堿能傳導(dǎo)系統(tǒng)和提高腦內(nèi)Ach的濃度。根據(jù)Wang等人研究[8]，加蘭他敏對(duì)治療POCD的作用機(jī)制可能是以下方面：1）加蘭他敏可抑制海馬中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活減輕炎癥介質(zhì)的釋放。2）手術(shù)可使海馬神經(jīng)元突觸傳遞受損，加蘭他敏可修復(fù)突觸后膜AMPAR受體引起神經(jīng)元的突觸后電位去極化產(chǎn)生細(xì)胞興奮作用。

4.甲烷

甲烷是地球上最豐富的有機(jī)化合物，也是人體腸道產(chǎn)生的最常見(jiàn)的細(xì)菌代謝產(chǎn)物[9]。甲烷對(duì)POCD的治療作用是由Zhang等人首次提出[10]， 研究表明應(yīng)用甲烷的動(dòng)物海馬中炎性因子TNF-α和IL-6降低，而抗炎因子IL-10通過(guò)P13K/AKT/GSK-3β通路表達(dá)增多。由于POCD的發(fā)病可能是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥因子的增多有關(guān)，所以外源性甲烷可能通過(guò)其抗炎作用和降低促炎因子的表達(dá)成為治療POCD的一種新的藥物。

二、小結(jié)

綜上所述，目前的研究顯示藥物在治療POCD的作用機(jī)制主要是通過(guò)降低中樞神經(jīng)的炎性因子的釋放、促進(jìn)抗炎因子的表達(dá)或者防止保持突觸結(jié)構(gòu)完整性的突觸蛋白的丟失。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，治療POCD的藥物機(jī)制會(huì)逐步明確。希望對(duì)POCD能達(dá)到精準(zhǔn)的治療，給患者提供更好的幫助。

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