抑郁與慢性疼痛共病動(dòng)物模型的研究進(jìn)展＊

國 笑，王 瑜，李少源，焦 玥，榮培晶

（中國中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所 北京 100700）

抑郁與疼痛是嚴(yán)重困擾人類的兩大類疾病，在臨床上抑郁和慢性疼痛常常相伴隨發(fā)生[1]。有報(bào)道顯示，高達(dá)50%的慢性疼痛患者可表現(xiàn)出抑郁，而60%的抑郁癥患者伴有慢性疼痛癥狀[2]。抑郁和慢性疼痛存在著復(fù)雜的相互促進(jìn)關(guān)系[3]。慢性疼痛患者的抑郁癥患病率是普通人群的數(shù)倍，同時(shí)抑郁癥也顯著增加了患慢性疼痛的風(fēng)險(xiǎn)[4]。在治療方面，抑郁與慢性疼痛共病較此二者中任何一種疾病單發(fā)而言，其治療難度更大，并伴隨著更嚴(yán)重的殘疾、健康相關(guān)生活質(zhì)量受損、更高的死亡率，造成了巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。

我國現(xiàn)存的古代文獻(xiàn)中雖無針對(duì)抑郁與疼痛共病的專論，但對(duì)其認(rèn)識(shí)卻歷史悠久?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》中提出：“氣傷痛”。金·張子和在《儒門事親》中說：“諸痛皆因于氣”。氣血在經(jīng)絡(luò)中的正常運(yùn)行,有賴于氣的推動(dòng)，氣機(jī)阻滯，則經(jīng)絡(luò)不通，不通則痛。氣郁、氣滯都可以導(dǎo)致疼痛[6,7]?！鹅`樞·本神》說：“憂愁者，氣閉塞而不行”?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)大全·郁癥門》中提到“郁為七情不舒，遂成郁結(jié)，既郁之久，變病多端”。中醫(yī)學(xué)將抑郁癥歸屬于“郁癥”，抑郁癥始于肝失條達(dá)，疏泄失常，其基本病機(jī)是氣機(jī)阻滯，因此氣機(jī)郁滯是抑郁和疼痛共病的中醫(yī)病機(jī)。另外，抑郁癥患者陽氣不振，氣機(jī)抑遏，臟腑氣化失常[8]，津液在人體內(nèi)無法正常地升降輸布，導(dǎo)致臟腑經(jīng)絡(luò)、肢體關(guān)節(jié)缺乏津液濡養(yǎng)而出現(xiàn)“不榮則痛”[9,10]。從中醫(yī)病因病機(jī)的角度去分析，可見抑郁與疼痛也是互相影響、緊密聯(lián)系的。盡管如此，但我們對(duì)抑郁與疼痛共病的認(rèn)識(shí)還比較模糊，對(duì)其具體的發(fā)生機(jī)制仍無從得知。

動(dòng)物模型是醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的一種重要載體，針對(duì)特定疾病建立的動(dòng)物模型是研究發(fā)病機(jī)制與驗(yàn)證治療有效性的前提和基礎(chǔ)[11]。目前，抑郁與慢性疼痛共病引發(fā)了社會(huì)的高度關(guān)注，研究者們已開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，尋找抑郁與慢性疼痛共同的發(fā)病機(jī)制并以此作為潛在治療靶點(diǎn)，為臨床上探索抑郁與慢性疼痛共病的有效治療方法提供理論基礎(chǔ)。然而，抑郁與慢性疼痛共病的生物學(xué)機(jī)制至今還未闡明，其制約因素之一便是動(dòng)物模型的選擇。故本文就目前常用且得到廣泛認(rèn)同的抑郁癥與慢性疼痛共病的動(dòng)物模型進(jìn)行分析總結(jié)，以期為今后的抑郁與慢性疼痛共病研究提供參考。

1 疼痛模型誘導(dǎo)抑郁與慢性疼痛共病

1.1 神經(jīng)病理性疼痛模型誘導(dǎo)抑郁與慢性疼痛共病

1.1.1 坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷（Chronic Constriction Injury of the Sciatic Nerve，CCI）模型

在一項(xiàng)評(píng)估度洛西汀和氟西汀的抗抑郁和/或抗傷害作用的實(shí)驗(yàn)中，研究者選用CCI 作為神經(jīng)病理性疼痛模型，通過強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（Forced Swimming Test，F(xiàn)ST）的不動(dòng)時(shí)間的增加表明CCI模型能夠誘導(dǎo)出抑郁樣行為，選擇性5-羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）和去甲腎上腺素再攝取抑制劑度洛西汀能改善CCI模型誘導(dǎo)的抑郁和疼痛樣行為，提示抑郁與慢性疼痛共病的機(jī)制可能與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT和去甲腎上腺素的水平變化有關(guān)[12]。在另一項(xiàng)研究酚類單體白藜蘆醇對(duì)小鼠疼痛和抑郁樣行為影響的實(shí)驗(yàn)中，小鼠CCI模型表現(xiàn)為熱痛覺、機(jī)械性痛覺過敏和行為絕望（FST中延長的不動(dòng)時(shí)間），實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，慢性白藜蘆醇對(duì)神經(jīng)病理性疼痛模型小鼠的熱痛覺過敏和抑郁樣行為具有治療作用，單胺類機(jī)制參與白藜蘆醇對(duì)神經(jīng)病理性疼痛小鼠的鎮(zhèn)痛和抗抑郁作用[13]。Nascimento 等探索腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor alpha，TNFα）參與抑郁和慢性疼痛共病的生理和病理機(jī)制，選用CCI 模型，用von Frey 實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)機(jī)械性痛覺，用懸尾試驗(yàn)（Tail Suspension Test，TST）和FST 評(píng)定抑郁樣行為，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明CCI模型是研究抑郁和疼痛共病機(jī)制的良好模型，CCI 模型小鼠的坐骨神經(jīng)、前額葉皮質(zhì)（Prefrontal cortex，PFC）和海馬組織中TNF-α水平升高提示抑郁和慢性疼痛共病機(jī)制與外周炎癥影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central Nervous System，CNS）有關(guān)[14]。Xi Jiang等在von Frey、TST、FST 的基礎(chǔ)上增加了Hargreaves 實(shí)驗(yàn)來評(píng)價(jià)熱痛覺，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明反式蝦青素的抗抑郁及疼痛行為與5-HT系統(tǒng)和炎癥有關(guān)[15]。

1.1.2 部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎（Partial Sciatic Nerve Ligation，PSNL）模型

Brüning等通過觀察有機(jī)硒化合物對(duì)PSNL模型小鼠在von Frey 實(shí)驗(yàn)中的閾值和FST 中的不動(dòng)時(shí)間的影響，發(fā)現(xiàn)有機(jī)硒化合物能有效減輕PSNL 所致小鼠的機(jī)械性痛覺障礙和抑郁樣行為，并且這些作用與抗炎機(jī)制有關(guān)[16]。Bura 等發(fā)現(xiàn)PSNL 模型的糖水消耗量減少，表明了PSNL模型的快感缺失，而接受sigma-1受體拮抗劑S1RA的PSNL模型的糖水消耗量與假手術(shù)組基本相同，說明S1RA改善了PSNL模型的情緒性表現(xiàn)[17]。

1.1.3 脊髓神經(jīng)結(jié)扎（Spared Nerve Ligation，SNL）模型

Xiaofan Hu等采用左側(cè)L5 SNL大鼠模型,SNL組大鼠的持續(xù)較低的糖水消耗量與明顯的FST不動(dòng)時(shí)間證明SNL 能誘導(dǎo)出抑郁樣行為，實(shí)驗(yàn)同時(shí)還觀察到了模型大鼠海馬內(nèi)白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）-1β和TNFα的表達(dá)上調(diào)[18]。Geehoon Chung等采用右側(cè)L5 SNL大鼠模型同樣誘導(dǎo)出抑郁樣行為，實(shí)驗(yàn)表明模型內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的邊緣前區(qū)的代謝性谷氨酸受體5表達(dá)明顯上調(diào)[19]。Burke 等探究母愛剝奪（Maternal Deprivation，MD）對(duì)大鼠周圍神經(jīng)損傷（L5-L6 SNL）前后傷害性反應(yīng)的影響，即早期應(yīng)激對(duì)嚙齒動(dòng)物神經(jīng)病理性疼痛行為的影響，結(jié)果顯示雌性大鼠出現(xiàn)了熱痛覺過敏和機(jī)械性痛覺異常，表明相比于雄性大鼠，雌性大鼠在周圍神經(jīng)損傷后表現(xiàn)出更強(qiáng)的傷害性反應(yīng)，這種反應(yīng)與神經(jīng)炎癥介質(zhì)的改變有關(guān)[20]。

1.1.4 備用神經(jīng)損傷（Spared Nerve Injury，SNI）模型

Wenjun Zhou 等采用小鼠神經(jīng)病理性疼痛SNI 模型，SNI 模型導(dǎo)致單側(cè)機(jī)械性異位癥，減少了社會(huì)交往，并在不改變運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的情況下增加了FST 中的不動(dòng)時(shí)間。這些結(jié)果表明SNI引起的與疼痛共存的抑郁樣行為[21]。Wen-Shan Gui 等同樣使用SNI 模型，但實(shí)驗(yàn)結(jié)論為機(jī)械性異位癥是神經(jīng)病理性疼痛的一種行為表現(xiàn)，與神經(jīng)損傷大鼠的短時(shí)記憶障礙和抑郁行為無關(guān)，神經(jīng)病理性疼痛不是認(rèn)知和情緒障礙發(fā)生所必需的，坐骨神經(jīng)損傷后IL-1β的過度分泌可能是神經(jīng)病理性疼痛、記憶障礙、抑郁發(fā)生的共同機(jī)制[22]。Norman等采用小鼠SNI 模型，以驗(yàn)證神經(jīng)損傷通過腦內(nèi)炎癥誘發(fā)抑郁的假設(shè)。與假手術(shù)組相比，SNI 可引起機(jī)械性痛覺過敏，并誘導(dǎo)抑郁樣行為。周圍神經(jīng)損傷導(dǎo)致腦內(nèi)細(xì)胞因子表達(dá)增加，而細(xì)胞因子高表達(dá)促進(jìn)抑郁樣行為的發(fā)展[23]。

1.1.5 創(chuàng)傷性脊髓損傷（Spinal Cord Injury，SCI）模型

Xiaoming Li 為了誘發(fā)SCI 模型，在成年雄性C57 BL/6 小鼠T8-T10 處進(jìn)行椎板切除術(shù)，暴露硬腦膜，然后在麻醉下輕度壓迫脊髓15 s。實(shí)驗(yàn)者觀察到SCI 模型選擇性地降低海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表達(dá)，過度激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，并導(dǎo)致抑郁癥狀的發(fā)生，乙酰胺ZBD-2 可能通過抑制膠質(zhì)細(xì)胞的激活和恢復(fù)與突觸可塑性相關(guān)的信號(hào)系統(tǒng)來改善慢性SCI疼痛引起的抑郁樣行為[24]。Pere Boadas-Vaello等采用孟加拉玫瑰光敏染料對(duì)BALB/c小鼠進(jìn)行光化學(xué)損傷，作為脊髓損傷模型的一種補(bǔ)充或替代方法，光化學(xué)損傷使小鼠脊髓損傷進(jìn)入慢性期。1-2 min 光損傷導(dǎo)致痛覺過敏持續(xù)至傷后4 周，5-10 min 光損傷導(dǎo)致痛覺過敏持續(xù)至慢性期（傷后8 周）。與假手術(shù)組小鼠相比，暴露于光化學(xué)損傷的SCI模型小鼠在慢性期表現(xiàn)出更多的絕望行為，說明小鼠抑郁和焦慮樣行為水平在SCI 的誘導(dǎo)下有所增加[25]。

1.1.6 慢性廣泛性疼痛（Chronic Widespread Pain，CWP）模型

Yuting Liu等采用大鼠雙側(cè)機(jī)械性痛覺過敏模型，重復(fù)肌肉注射酸性鹽水，從而建立CWP模型。研究評(píng)估這種酸致疼痛模型中是否同時(shí)存在焦慮和抑郁樣行為，以模擬臨床上CWP綜合征患者。研究者采用曠場(chǎng)試驗(yàn)（Open Field Test，OFT）和高架十字迷宮（Elevated Plus Maze Test，EPMT）評(píng)價(jià)大鼠的焦慮樣行為，F(xiàn)ST、糖水偏好實(shí)驗(yàn)（Sucrose Preference Test，SPT）評(píng)價(jià)小鼠的抑郁樣行為。研究結(jié)果表明重復(fù)肌肉注射酸性鹽水可引起雙側(cè)長時(shí)間機(jī)械性痛覺過敏。CWP 模型大鼠在EPMT 和OFT 中表現(xiàn)出焦慮樣行為，在FST 中表現(xiàn)出絕望情緒（長時(shí)間不動(dòng)），以及SPT 中表現(xiàn)出降低的糖水消耗量，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明CWP模型大鼠表現(xiàn)出發(fā)展焦慮和抑郁樣行為的傾向[26]。

1.2 炎癥性疼痛模型誘導(dǎo)抑郁與慢性疼痛共病

1.2.1 完全弗氏佐劑（Complete Freunds Adjuvant，CFA）注射模型

在右脛骨關(guān)節(jié)內(nèi)注射CFA誘發(fā)Wistar大鼠炎性關(guān)節(jié)炎，產(chǎn)生機(jī)械性痛覺異常和熱痛覺過敏，與假手術(shù)組相比，注射CFA 的炎癥效果至少持續(xù)21天。FST結(jié)果表示，在第7天和第14天發(fā)現(xiàn)模型大鼠的持續(xù)性傷害性感受引起了抑郁樣行為。實(shí)驗(yàn)表明腦內(nèi)吲哚胺2，3-雙加氧酶（1indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO1)介導(dǎo)的疼痛和抑郁共病的調(diào)節(jié)機(jī)制[4]。在一項(xiàng)探討氯胺酮對(duì)足底注射CFA 建立的大鼠抑郁和炎性疼痛共病模型影響的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)注射CFA可引起一種持久的機(jī)械性痛覺異常和一種暫時(shí)性的熱痛覺過敏，炎癥性疼痛引起的抑郁樣行為在注射CFA后7天開始出現(xiàn)，至少持續(xù)到14天。單劑量氯胺酮(20 mg·kg-1)可減輕機(jī)械性痛閾，減少FST中的不動(dòng)時(shí)間，增加糖水消耗量，降低海馬IL-6、IL-1水平，從而減輕機(jī)械性痛覺障礙及相關(guān)的抑郁樣行為[27]。Vanja Duric對(duì)大鼠的后爪注射福爾馬林或CFA 建立急性或慢性炎癥疼痛模型，研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)性疼痛可誘導(dǎo)海馬的應(yīng)激性損傷調(diào)節(jié)效應(yīng)，這可能是抑郁和慢性疼痛共病的基礎(chǔ)[28]。

1.2.2 硬腦膜致炎劑灌注模型

Mingjie Zhang 等在硬腦膜上反復(fù)注入致炎劑（Inflammatory Soup，IS）已達(dá)到腦膜傷害性刺激，從而建立經(jīng)典的慢性偏頭痛大鼠模型。作為目前應(yīng)用最廣泛的模型之一，它模擬了偏頭痛的神經(jīng)源性炎癥的病理生理過程。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明慢性偏頭痛大鼠多數(shù)表現(xiàn)出抑郁和焦慮樣行為，并且PFC 的5-HT 和多巴胺水平均顯著降低[29]。

2 抑郁模型誘導(dǎo)抑郁與慢性疼痛共病

慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激（Chronic Unpredictable Mild Stimulation，CUMS）模型。

Mingjie Zhang 等觀察了CUMS 模型對(duì)大鼠三叉神經(jīng)血管傷害性感受的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)論為CUMS 模型誘導(dǎo)的抑郁可加重三叉神經(jīng)血管傷害性感受，使模型大鼠對(duì)疼痛更加敏感[30]。

3 復(fù)合模型模擬抑郁與慢性疼痛共病

3.1 嗅球切除（Olfactory Bulbectomised，OB）結(jié)合SNL模型

實(shí)驗(yàn)者對(duì)大鼠進(jìn)行L5 和L6 的SNL 和雙側(cè)的OB。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明米諾環(huán)素急性給藥對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的抑制作用不會(huì)改變OB誘導(dǎo)的抑郁樣行為，但可以抑制SNL誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)行為的發(fā)展。米諾環(huán)素慢性給藥可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和炎癥介質(zhì)在CNS的表達(dá)，減輕OB和SNL所誘導(dǎo)的抑郁樣行為和神經(jīng)病理性疼痛行為[2]。Burke 等也采用OB 結(jié)合SNL 模型大鼠，與假手術(shù)大鼠相比，OB 大鼠抑郁模型表現(xiàn)為機(jī)械性痛覺和冷痛覺過敏，但無熱痛覺過敏。實(shí)驗(yàn)表明杏仁核是調(diào)節(jié)情緒和疼痛的關(guān)鍵腦區(qū)[31]。Burke 另外一項(xiàng)的實(shí)驗(yàn)探討阿米替林慢性給藥對(duì)OB 抑郁模型大鼠神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)行為及相關(guān)神經(jīng)炎癥過程的影響，他發(fā)現(xiàn)L5-L6 SNL 后引起的神經(jīng)病理性疼痛在假手術(shù)組和OB組均可引起機(jī)械性痛覺、冷性痛覺、熱痛覺過敏，兩實(shí)驗(yàn)存在相互矛盾的地方。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明阿米替林可抑制OB-SNL 大鼠PFC 的IL-10 和趨化因子5的表達(dá)，增強(qiáng)TNF-α的表達(dá)[3]。

3.2 CCI結(jié)合CUMS模型

Lidia Bravo 等采用CCI 和CUMS 模型相結(jié)合的方法，對(duì)模型的感覺和情緒成分進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果表明慢性疼痛并未加重CUMS 大鼠的抑郁樣行為，前扣帶皮質(zhì)可能參與抑郁和慢性疼痛共病。此外，抑郁還可增強(qiáng)某些特定的感覺疼痛的感知能力，如冷痛覺，但對(duì)機(jī)械閾值沒有影響。研究者還指出與對(duì)照組相比，單獨(dú)的CCI 模型在2 周內(nèi)沒有誘導(dǎo)出抑郁樣行為，這與慢性疼痛可以導(dǎo)致抑郁和焦慮樣行為的發(fā)展，即所謂的“繼發(fā)性疼痛影響”的觀點(diǎn)相矛盾[32]。

3.3 慢性強(qiáng)迫游泳（Chronic Forced Swim Stress，CFSS）結(jié)合SNI模型

在一項(xiàng)研究CFSS 應(yīng)激引起的神經(jīng)病理性疼痛的加重是否由杏仁核中央核(Central Nucleus of the Amygdala，CEA)所介導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)慢性CFSS 應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致大鼠抑郁樣行為和加重SNI 引起的機(jī)械性痛覺，而這種痛覺過敏可能是由于CFSS 增強(qiáng)SNI引起的CEA中GluN2B-NMDA受體的功能上調(diào)[33]。

3.4 CUMS結(jié)合皮下注射福爾馬林模型

在一項(xiàng)探討丘腦外側(cè)韁核（Lateral Habenular Nucleus，LHb）在大鼠抑郁-疼痛共病中的作用的研究中，在CUMS 大鼠后爪皮下注射福爾馬林導(dǎo)致自發(fā)疼痛后，評(píng)估CUMS模型大鼠的疼痛行為。結(jié)果表明，模型組大鼠對(duì)疼痛的敏感性高于對(duì)照組；與正常大鼠相比，模型組大鼠LHb神經(jīng)元的放電活動(dòng)明顯增強(qiáng)[34]。

3.5 CUMS結(jié)合CFA以及皮下注射福爾馬林模型

在一項(xiàng)探討抑郁癥對(duì)大鼠誘發(fā)疼痛行為（熱刺激痛覺和痛覺過敏）和自發(fā)疼痛行為（福爾馬林痛）的影響的實(shí)驗(yàn)中，與非CUMS 模型大鼠相比，CUMS 結(jié)合CFA誘導(dǎo)的抑郁與慢性疼痛共病模型大鼠對(duì)傷害性熱刺激表現(xiàn)出更強(qiáng)的耐受性，CUMS 結(jié)合福爾馬林痛大鼠的自發(fā)傷害性行為明顯增強(qiáng)。結(jié)果表明抑郁癥對(duì)誘發(fā)疼痛行為和自發(fā)疼痛行為產(chǎn)生不同的影響，前者減輕，后者加重[35]。

4 討論

目前，最常用的誘導(dǎo)抑郁與慢性疼痛共病的疼痛動(dòng)物模型主要為神經(jīng)病理性疼痛模型和炎癥性疼痛模型[36]。絕大部分的神經(jīng)病理性疼痛模型都是在坐骨神經(jīng)以及坐骨神經(jīng)的相關(guān)神經(jīng)上進(jìn)行操作，方式為神經(jīng)壓迫或切斷。這類模型主要包括坐骨神經(jīng)主干周圍的三個(gè)或四個(gè)松散結(jié)扎（坐骨神經(jīng)慢性壓迫，CCI）、坐骨神經(jīng)的緊密結(jié)扎（部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎，PSNL）或L5 和L6 脊髓神經(jīng)的結(jié)扎（脊神經(jīng)結(jié)扎，SNL）。備用神經(jīng)損傷（SNI）是另一種常用的坐骨神經(jīng)損傷模型，在坐骨神經(jīng)遠(yuǎn)端切斷前，將坐骨神經(jīng)的周圍三個(gè)末端分支（腓腸神經(jīng)、腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)）中的兩個(gè)緊緊地結(jié)扎。這類模型的共同特點(diǎn)是誘發(fā)機(jī)械性痛覺和熱痛覺變化，以及抑郁和焦慮樣行為。本文所提到的評(píng)價(jià)疼痛模型是否誘導(dǎo)抑郁及焦慮樣行為的實(shí)驗(yàn)中，常用到的評(píng)價(jià)機(jī)械性痛覺、熱痛覺、冷痛覺的方法分別是von Frey、Hargreaves、丙酮滴漏試驗(yàn)，評(píng)估嚙齒類動(dòng)物焦慮樣行為的方法是EPMT 和OFT，以及評(píng)估嚙齒類動(dòng)物抑郁樣行為方法是FST、TST、SPT。本文所涉及的實(shí)驗(yàn)使用動(dòng)物模型研究抑郁與慢性疼痛的共病機(jī)制，結(jié)果表明共病機(jī)制主要包括單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、去甲腎上腺素、多巴胺的變化，外周炎癥影響CNS炎癥，谷氨酸受體及神經(jīng)營養(yǎng)因子的變化，下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度激活。另外抑郁與慢性疼痛共病所涉及的腦區(qū)主要包括海馬、PFC、杏仁核、前扣帶皮質(zhì)。

大多數(shù)實(shí)驗(yàn)證明神經(jīng)病理性疼痛和炎癥性疼痛在一定時(shí)間內(nèi)可誘導(dǎo)抑郁樣行為，但誘導(dǎo)的時(shí)間不盡相同，另外少數(shù)實(shí)驗(yàn)對(duì)誘導(dǎo)抑郁樣行為的觀點(diǎn)持否定態(tài)度。不一致的原因可能是實(shí)驗(yàn)結(jié)果受到不同的動(dòng)物種類、品系、模型種類、造模的時(shí)間、實(shí)驗(yàn)環(huán)境等因素的影響。另外，在實(shí)踐中我們發(fā)現(xiàn)，部分神經(jīng)病理性疼痛模型和炎癥性疼痛模型產(chǎn)生的疼痛或炎癥作用都具有時(shí)效性，在一定的有效時(shí)間內(nèi)可以產(chǎn)生疼痛樣行為并誘導(dǎo)抑郁樣行為的出現(xiàn)，超過有效時(shí)間動(dòng)物會(huì)產(chǎn)生自愈反應(yīng)從而導(dǎo)致作用消失，達(dá)到暫時(shí)性而非永久性的疾病狀態(tài)與水平，并不能完全地模擬臨床上抑郁與慢性疼痛共病患者的真實(shí)狀態(tài)，這可能是神經(jīng)病理性疼痛和炎癥性疼痛模型需要深入探討的問題，保持長時(shí)間的疼痛或炎癥作用可能需要持續(xù)性的刺激和刺激強(qiáng)度的增大。

本文的研究范圍局限于周圍神經(jīng)損傷方面，而中樞神經(jīng)損傷、三叉神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)疾病、化學(xué)誘導(dǎo)的神經(jīng)疾病、皰疹后神經(jīng)痛、內(nèi)臟疼痛等也可能會(huì)誘導(dǎo)抑郁樣行為，并作為研究抑郁與慢性疼痛共病的潛在模型。未來，我們將對(duì)上述所提到的多種疼痛模型進(jìn)行研究，以為抑郁與慢性疼痛共病的實(shí)驗(yàn)研究提供更多參考[37]。

表1 本文中涉及抑郁和慢性疼痛共病動(dòng)物模型統(tǒng)計(jì)