中藥對(duì)重癥肌無力患者療后復(fù)發(fā)及肌無力危象影響的Meta 分析＊

孫紅艷，呂安坤

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 烏魯木齊 830011；2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院肌電圖室 烏魯木齊 830000）

重癥肌無力（Myasthenia Gravis，MG）是一種免疫介導(dǎo)的獲得性自身免疫性疾病，由于自身異常的免疫應(yīng)答而導(dǎo)致神經(jīng)-肌肉接頭的傳遞功能障礙。其發(fā)病率為8-20/10 萬，患病率為50/10 萬，在我國南方發(fā)病率較高。其主要侵犯人體骨骼肌，出現(xiàn)肌無力，活動(dòng)后則加重，但經(jīng)藥物治療或休息后臨床癥狀可以緩解，有晨輕暮重的發(fā)病特點(diǎn)。古代中醫(yī)學(xué)并沒有重癥肌無力的病名，但古籍文獻(xiàn)中有其對(duì)應(yīng)的癥狀描述，將其稱為“痿證”、“視歧”、“瞼廢”等。中醫(yī)上講其病因復(fù)雜，多因先天稟賦不足或后天失養(yǎng)，又遭外邪侵襲，導(dǎo)致脾腎功能失調(diào)，氣血不足，不能濡養(yǎng)肌肉。眾多學(xué)者對(duì)其中醫(yī)病機(jī)有著多種見解，有的認(rèn)為本病以脾胃氣虛為本，有的認(rèn)為“脾胃虛損，五臟相關(guān)”，但基本都認(rèn)為和脾、腎、肝有關(guān)。治療上多以補(bǔ)中益氣為主，亦有從肝論治者。

目前對(duì)重癥肌無力，西醫(yī)主要采用膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇、丙種球蛋白等藥物治療，或采取胸腺手術(shù)摘除、血漿置換法治療[1]。雖方法多樣，但只能改善癥狀，不能根治疾病，而且需要長期服用，藥物依賴性很大，病情易反復(fù)。長期服用后，藥物需求量增加，甚至增加藥量后療效也不佳，且長期應(yīng)用西藥后引起的副作用也比較多，如自身機(jī)體免疫力下降，撤藥后重癥肌無力危象、肌無力癥狀一過性加重、易復(fù)發(fā)等。而手術(shù)治療該病，則創(chuàng)傷大，有較高的風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)治療該病有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可以較好的緩解臨床癥狀，減輕西藥治療的副作用，減少疾病的復(fù)發(fā)，改善患者的生活質(zhì)量。尤其是近年中醫(yī)學(xué)者治療該病取得可喜成績，多項(xiàng)Meta 分析也證實(shí)其較好療效[2-4]，但缺少對(duì)中醫(yī)療后復(fù)發(fā)率及危象發(fā)生率的Meta 分析。為進(jìn)一步了解中醫(yī)藥治療重癥肌無力后對(duì)其復(fù)發(fā)率及肌無力危象發(fā)生率的影響，本文對(duì)中醫(yī)藥治療重癥肌無力隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以客觀評(píng)價(jià)中藥治療重癥肌無力后的復(fù)發(fā)情況及肌無力危象發(fā)生情況，為臨床治療方案提供更多的參考依據(jù)。

1 研究資料和方法

1.1 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①納入研究為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②試驗(yàn)對(duì)象符合重癥肌無力診斷標(biāo)準(zhǔn)，不限定種族、性別、年齡；③試驗(yàn)組一般采用單味中藥、中成藥或者中藥復(fù)方，或在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用上述治療；對(duì)照組為西藥；④研究中有重癥肌無力復(fù)發(fā)及肌無力危象發(fā)生的數(shù)據(jù)信息。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①無重癥肌無力復(fù)發(fā)及肌無力危象發(fā)生的數(shù)據(jù)信息；②重復(fù)發(fā)表的相似文獻(xiàn)；③綜述文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及無對(duì)照組的研究文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

以“重癥肌無力”、“中醫(yī)”或“中藥”、“復(fù)發(fā)”或“肌無力危象”為檢索詞檢索維普期刊資源整合服務(wù)平臺(tái)（1989-2017）、CNKI 中 國 知 網(wǎng)（1979-2017）；以“（Myasthenia Gravis）AND Relapse AND（Myasthenia Gravis Crisis）AND（Traditional Chinese Medicine）”檢索Cochrane 圖書館、PubMed/Medline。檢索時(shí)間截止到2017年11月。

1.3 數(shù)據(jù)信息的提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

設(shè)計(jì)信息提取錄入表，納入文獻(xiàn)由兩名中醫(yī)學(xué)者進(jìn)行獨(dú)立錄入，并做出質(zhì)量評(píng)價(jià)。錄入信息為：作者姓名、出版時(shí)間、試驗(yàn)對(duì)象性別、年齡、樣本含量、基本資料可比性、治療方法、療程、隨機(jī)方法、失訪情況、復(fù)發(fā)情況、肌無力危象發(fā)生情況等。采用Cochrane Reviewers'Handbook 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)：臨床研究隨機(jī)方法是否正確；臨床研究方法是否正確、是否做到分配隱藏；臨床研究是否采用盲法；臨床研究有無失訪、退出或丟失。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Jadad評(píng)分[5]，評(píng)分總分為1-5 分，其中1-2 分表示為低質(zhì)量研究，3-5 分表示為高質(zhì)量研究。兩名研究者分別獨(dú)立檢索文獻(xiàn)及質(zhì)量評(píng)價(jià)，有異議時(shí)協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用RevMan5.2.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（Odds Ratio，OR）測(cè)量，用95%可信區(qū)間（CI）表示區(qū)間估計(jì)，同時(shí)采用P 值合并方法進(jìn)行Meta 分析。統(tǒng)計(jì)過程中異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)，當(dāng)P ≥0.10 且I2≤50%時(shí)，Meta 分析采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P ＜0.10且I2＞50%時(shí)，首先尋找數(shù)據(jù)異質(zhì)性原因，對(duì)臨床中可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素按亞組進(jìn)行Meta 分析。當(dāng)各個(gè)研究具有臨床同質(zhì)性而有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照本研究的檢索方法，本次研究初次檢索相關(guān)文獻(xiàn)392 篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后，閱讀文章題目及摘要后，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)334 篇。剩余58 篇文獻(xiàn)經(jīng)全文閱讀后，最終納入13篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的13 篇文獻(xiàn)出版時(shí)間為2001-2013 年，共涉及1 137 例重癥肌無力患者，其中試驗(yàn)組611 例，對(duì)照組526 例，均為中國人群，納入研究的基本特征（表1）。納入的13篇中文文獻(xiàn)質(zhì)量不高。有1個(gè)研究提及隨機(jī)方法為采用隨機(jī)化原則按1∶1分組，2個(gè)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余未提及隨機(jī)方法；所有研究未提及分配隱藏、失訪退出情況及依從性；僅有1個(gè)研究提及盲法為單盲，其余均未提及；2 個(gè)研究Jadad 記分為2分，其余研究為1分，均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.3 重癥肌無力療后復(fù)發(fā)情況

2.3.1 中成藥和西藥相比療后復(fù)發(fā)情況

僅1個(gè)研究比較了中成藥、西藥療后復(fù)發(fā)情況，研究表明兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＜0.00001），提示中成藥治療重癥肌無力后的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組（圖1）。

2.3.2 “中成藥+西藥”與西藥比較治療重癥肌無力的復(fù)發(fā)情況

8 個(gè)研究比較“中成藥+西藥”與單純西藥治療重癥肌無力后的復(fù)發(fā)情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Chi2=7.29，P=0.29，I2=18%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，Meta 分析結(jié)果表明兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＜0.00001），提示“中成藥+西藥”治療重癥肌無力后的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組（圖2）。

表1 納入研究基本特征

圖1 中成藥VS西藥治療重癥肌無力的復(fù)發(fā)情況分析

圖2 （中成藥+西藥）VS西藥治療重癥肌無力的復(fù)發(fā)情況分析

2.3.3 “中藥復(fù)方+西藥”與西藥比較治療重癥肌無力后的復(fù)發(fā)情況

3 個(gè)研究比較“中藥復(fù)方+西藥”與西藥治療重癥肌無力后的復(fù)發(fā)情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Chi2=0.59，P=0.74，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，Meta 分析結(jié)果表明兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.000 03），提示“中藥復(fù)方+西藥”治療重癥肌無力后的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組（圖3）。

2.4 重癥肌無力療后肌無力危象發(fā)生情況

2.4.1 “中成藥+西藥”與西藥比較治療重癥肌無力的肌無力危象發(fā)生情況

3個(gè)研究比較“中成藥+西藥”與單純西藥治療重癥肌無力后的肌無力危象，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Chi2=0.96，P=0.62，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，Meta 分析研究表明兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＜0.0001），提示“中成藥+西藥”治療重癥肌無力后的肌無力危象發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（圖4）。

圖3 （中藥復(fù)方+西藥）VS西藥治療重癥肌無力的復(fù)發(fā)情況分析

圖4 （中成藥+西藥）VS西藥治療重癥肌無力后肌無力危象發(fā)生情況分析

圖5 （中藥復(fù)方+西藥）VS西藥治療重癥肌無力后肌無力危象發(fā)生情況分析

2.4.2 “中藥復(fù)方+西藥”與西藥比較治療重癥肌無力的肌無力危象發(fā)生情況

僅1個(gè)研究比較“中藥復(fù)方+西藥”與西藥組治療重癥肌無力后的肌無力危象發(fā)生情況，結(jié)果表明兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02），提示“中藥復(fù)方+西藥”治療重癥肌無力后的肌無力危象發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（圖5）。

3 總結(jié)與討論

重癥肌無力是臨床上一種比較難治的神經(jīng)疾病，主要由神經(jīng)-肌肉接頭處突觸后膜乙酰膽堿受體異常致傳遞功能障礙引起。從新生兒到老年人的任何年齡段均可發(fā)病。女性發(fā)病高峰多在20-30歲，男性50-60歲多發(fā)，以女性人群居多，有65%-80%重癥肌無力患者中有胸腺增生，10%-20%合并胸腺瘤。重癥肌無力患者的病理改變主要發(fā)生在神經(jīng)-肌肉接頭，神經(jīng)-肌肉接頭的突觸間隙加寬，突觸后膜皺褶變淺并且數(shù)量減少，電鏡下可以看到突觸后膜崩解，其上乙酰膽堿受體明顯減少并且可見某些與乙酰膽堿受體結(jié)合的免疫復(fù)合物沉積等。重癥肌無力患者肌纖維本身變化不明顯，有時(shí)可出現(xiàn)肌纖維凝固、壞死、腫脹，有些可出現(xiàn)肌萎縮。發(fā)病原因不確切，大多學(xué)者認(rèn)為發(fā)病與環(huán)境、藥物、感染等因素密切相關(guān)，臨床表現(xiàn)為全身骨骼肌疲勞無力、眼瞼下垂、斜視或復(fù)視、吞咽困難、咀嚼無力、構(gòu)音障礙等癥狀，嚴(yán)重者可以出現(xiàn)呼吸困難，甚至危及生命?；颊叨嗥鸩‰[匿，整個(gè)病程病情有反復(fù)波動(dòng)。多數(shù)患者病情遷延數(shù)年，甚至數(shù)十年，只能靠藥物維持，只有少數(shù)患者病情可自行緩解。重癥肌無力最基本表現(xiàn)是骨骼肌出現(xiàn)病態(tài)疲勞，從而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

目前用激素、免疫抑制劑等藥物治療重癥肌無力后副作用較多，比如重癥肌無力危象、肌無力復(fù)發(fā)等。重癥肌無力危象是指患者肌無力癥狀突然加重，病情發(fā)生惡化，出現(xiàn)吞咽肌、呼吸肌進(jìn)行性無力或麻痹，引發(fā)重癥呼吸困難，從而危及生命，這種危象是導(dǎo)致重癥肌無力患者的主要死亡原因。有研究表明重癥肌無力危象約占重癥肌無力患者的15%-25%[6]，其引發(fā)的死亡率超過40%[7]。有研究分析了重癥肌無力危象的誘因[8]，結(jié)果病癥呈Ⅲ型、Ⅳ型患者引發(fā)重癥肌無力危象的頻率最高，其概率分別為41.79%和38.81%，由于患者病情本身較重，隨病程不斷加重，最終誘發(fā)重癥肌無力危象發(fā)生。除此之外，重癥肌無力患者危象發(fā)生的主要誘因還有肺炎、呼吸道感染、糖皮質(zhì)激素沖擊治療等，其次就是胸腺瘤手術(shù)、過度勞累或糖皮質(zhì)激素治療時(shí)減量過快等。其中晚期重癥肌無力或者重癥肌無力危象患者吸入性或墜積性肺感染的發(fā)生會(huì)誘發(fā)或加重呼吸衰竭的發(fā)生，而呼吸衰竭又可以反過來誘發(fā)或加重重癥肌無力危象的發(fā)生[9]。雖然胸腺切除術(shù)目前被認(rèn)為是治療重癥肌無力的重要方法[10]，但手術(shù)時(shí)麻醉、術(shù)中創(chuàng)傷、術(shù)后氣道管理都可能誘發(fā)重癥肌無力危象的發(fā)生。

近年來，重癥肌無力發(fā)病有不斷增加趨勢(shì)，西醫(yī)目前主要依靠糖皮質(zhì)激素、膽堿酯酶抑制劑等治療，但西醫(yī)治療效果并不理想。例如常用的膽堿酯酶抑制劑治療時(shí)僅能改善患者的臨床癥狀，并不能影響疾病進(jìn)展，副作用較多，長期服用時(shí)藥物易失效，甚至致使病情逐漸加重或?qū)е轮匕Y肌無力復(fù)發(fā)。而糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑雖可以緩解癥狀、控制疾病病情，但長期服藥會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥。免疫球蛋白只有暫時(shí)的療效，血漿置換及手術(shù)均費(fèi)用昂貴且風(fēng)險(xiǎn)較高。有些重癥肌無力患者行胸腺切除術(shù)后易并發(fā)重癥肌無力危象，對(duì)此要及早機(jī)械通氣并準(zhǔn)確把握有創(chuàng)-無創(chuàng)序貫通氣切換，同時(shí)加強(qiáng)呼吸道管理、合理用藥，方可提高救治成功率[11]。包括近年西醫(yī)中所采用的安全性更高、作用靶點(diǎn)更特異的單克隆抗體治療重癥肌無力，也無可避免其長期使用后導(dǎo)致感染等不良反應(yīng)的發(fā)生[12]。隨著近年來世界對(duì)天然療法的倡導(dǎo)，在近年的臨床研究中，中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)逐漸凸顯，其有效性和安全性已得到初步的認(rèn)可。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為重癥肌無力屬于“痿證”范疇，多為脾腎虧虛、氣血不足而致肌肉失養(yǎng)、痿軟無力，大多醫(yī)家均認(rèn)為氣虛乃貫穿該病發(fā)展過程的基本病機(jī)。因脾胃為后天之本、氣血生化之源，腎為先天之本，故各醫(yī)家多從補(bǔ)益脾腎論治，使機(jī)體正氣提升，免疫力提高，取得較好的臨床效果[13-18]。但臨床研究中缺少對(duì)中醫(yī)藥治療重癥肌無力后復(fù)發(fā)及重癥肌無力危象發(fā)生影響的系統(tǒng)研究，對(duì)此尚需進(jìn)一步研究，故本研究設(shè)計(jì)目的旨在探討中藥對(duì)重癥肌無力療后復(fù)發(fā)及重癥肌無力危象發(fā)生的影響。

臨床治療重癥肌無力時(shí)，僅用單一的中醫(yī)或西醫(yī)方法可能很難取得顯著療效，但采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方法則能同時(shí)發(fā)揮中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)勢(shì)，改善重癥肌無力患者的預(yù)后，提高其生活質(zhì)量[19]。多項(xiàng)Meta 分析也證實(shí)在臨床中中西合璧治療重癥肌無力[2-4]，可提高臨床療效，降低西藥的副作用，使中西醫(yī)結(jié)合治療重癥肌無力更具有效性[20]。而本次Meta分析顯示單用中成藥或在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合使用中成藥或中藥復(fù)方治療重癥肌無力后的復(fù)發(fā)率明顯低于單用西藥組，在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合使用中成藥或中藥復(fù)方治療重癥肌無力后肌無力危象發(fā)生率明顯低于西藥組。這一結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了中西醫(yī)結(jié)合治療可以發(fā)揮各自的優(yōu)越性，充分體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合治療的臨床應(yīng)用價(jià)值，不僅可減少重癥肌無力療后復(fù)發(fā)率，還可減少重癥肌無力危象發(fā)生率，降低病死率[21]。在治療重癥肌無力危象時(shí)，使用中西醫(yī)結(jié)合治療方法可以明顯改善患者癥狀，特別是在激素沖擊療法治療時(shí)，使用祛濕化濁類中藥治療時(shí)可減少激素的用量并減輕水鈉儲(chǔ)留；使用甘溫補(bǔ)益之中藥顧護(hù)脾胃之氣時(shí)，可以減少免疫球蛋白的用量[21]。總之，在臨床上治療重癥肌無力患者時(shí)可依據(jù)患者病情需要，有選擇性地制定治療方案[22]，提高臨床療效，更好地改善疾病預(yù)后。同時(shí)除臨床治療之外，情志的調(diào)養(yǎng)也很重要。因?yàn)橹匕Y肌無力是一種難愈的自身免疫性疾病，其疾病本身給重癥肌無力患者帶來很大的心理壓力。患者憂思過度，會(huì)造成脾腎的進(jìn)一步虛損，加重疾病本身。因此在治療疾病的同時(shí)，也要注意疏導(dǎo)患者的情緒，幫助患者建立戰(zhàn)勝疾病的信心，讓患者做好長期服藥的準(zhǔn)備，以利于疾病的康復(fù)。臨床治療中要向重癥肌無力患者普及相關(guān)醫(yī)學(xué)知識(shí)，提高患者自身對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，提高對(duì)自身疾病的保養(yǎng)意識(shí)，避免引發(fā)或加重疾病的外因，配合臨床醫(yī)師做好疾病的治療，取得最佳療效[23]。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療重癥肌無力時(shí)，不僅可減少療后復(fù)發(fā)率，而且能較好改善預(yù)后，減少重癥肌無力危象發(fā)生，充分體現(xiàn)了中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)。但本研究結(jié)果也存在一定的局限性：納入研究除中國人群外沒有涉及他國人群；未根據(jù)性別、年齡、病情、病程、西藥類別進(jìn)行亞組分析；絕大多數(shù)研究未提及隨機(jī)方法、盲法、分配隱藏方法及失訪退出情況；Jadad 記分為1-2 分，說明總體研究質(zhì)量較差。這一現(xiàn)象一方面說明在我國大多中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)研究并沒有按照國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)報(bào)道[24]，另一方面說明大樣本的中醫(yī)藥臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少，這兩個(gè)因素導(dǎo)致了臨床研究的質(zhì)量較低，最終影響了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的可靠性。因此，目前尚需多中心大樣本高質(zhì)量的中醫(yī)藥治療重癥肌無力的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，同時(shí)在今后研究中可以考慮擴(kuò)大研究人群，為制定重癥肌無力的中西醫(yī)結(jié)合治療方案提供有力參考證據(jù)。