以烏梅丸為主的干預(yù)措施治療腹瀉型腸易激綜合征的Meta 分析＊

丁曉潔，楊 毅，于東林，徐文娟，董正平

（濱州醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院 煙臺(tái) 264003）

腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)是以腹瀉為主要臨床表現(xiàn)的腸易激綜合征,發(fā)病率約占腸易激綜合癥的60%-70%[1]。根據(jù)主癥，IBS-D 可歸屬于中醫(yī)“泄瀉”的范疇。目前，西醫(yī)主要是對(duì)癥治療，存在副作用大、容易反復(fù)等缺點(diǎn)[2]。臨床研究和系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明[3,4]，中醫(yī)藥治療IBS-D具有明顯的特色和優(yōu)勢(shì)，在改善癥狀、安全性、耐受性、有效性方面均優(yōu)于其它藥物。烏梅丸出自張仲景的《傷寒論》338 條：“蛔厥者，烏梅丸主之。又主久利?！北痉讲粌H是治療蛔厥的主方，也是治療慢性腹瀉（久利）的有效方劑。臨床研究[5-14]結(jié)果證實(shí)烏梅丸對(duì)IBS-D 具有很好的臨床療效，是治療IBS-D 的有效方劑，但尚未見對(duì)這些臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)的報(bào)道。因此，本研究全面收集以烏梅丸為主的干預(yù)措施治療IBS-D 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法評(píng)價(jià)其療效和安全性，為其臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 研究方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

通過文獻(xiàn)檢索方法檢索以下數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn):中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Pubmed 和Cochrane library。檢索時(shí)間為每個(gè)數(shù)據(jù)庫建庫至2018 年5 月。檢索項(xiàng)包括標(biāo)題和摘要。中文檢索主題詞“腸易激綜合征”（或“腸道易激”、“腸道易激綜合征”、“腸功能紊亂”）、“烏梅丸”和“隨機(jī)”；英文檢索主題詞“Irritable Bowel Syndrome”(或“Colitis,Mucous”;“Colon,Irritable”)、“Plum Pill”（或“Wumei Pill”）。同時(shí)通過得到的研究中的參考文獻(xiàn)指引，獲取更多的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對(duì)象

根據(jù)羅馬II[15]或羅馬III[16]診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為IBS-D的患者，包括各種辨證的患者，患者的來源、數(shù)量和病情輕重不限。排除非IBS-D 診斷患者和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究。

1.2.2 干預(yù)措施與對(duì)照措施

干預(yù)措施：“烏梅丸”（包括烏梅丸、烏梅丸加減方或?yàn)趺吠杪?lián)合其他療法）；對(duì)照措施：不含“烏梅丸”的藥物或非藥物療法。排除不含“烏梅丸”干預(yù)的文獻(xiàn)。

1.2.3 試驗(yàn)類型

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否使用盲法。排除藥理研究、理論探討、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個(gè)案報(bào)道、研究進(jìn)展及綜述、自身前后對(duì)照的臨床試驗(yàn)報(bào)告、非隨機(jī)的臨床試驗(yàn)報(bào)告和重復(fù)發(fā)表的文章。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)

納入報(bào)道了綜合療效的文獻(xiàn)，排除沒有報(bào)道綜合療效的文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

結(jié)局指標(biāo)分主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)。本研究中主要結(jié)局指標(biāo)為綜合療效，次要結(jié)局指標(biāo)為癥狀療效和不良反應(yīng)等。綜合療效分為臨床痊愈、顯效、有效和無效。判斷標(biāo)準(zhǔn)主要參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[17]和《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[18]。臨床痊愈：臨床癥狀消失或基本消失；顯效：臨床癥狀明顯改善；有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)；無效：臨床癥狀無改善或加重。本研究將臨床痊愈、顯效和有效合并為有效。

1.4 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和數(shù)據(jù)提取

1.4.1 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

文獻(xiàn)偏倚指標(biāo)采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的條目[19]：隨機(jī)系列的產(chǎn)生（選擇偏倚），分配隱藏（選擇偏倚），參與者和研究人員的盲法（實(shí)施偏倚），結(jié)局評(píng)價(jià)者的盲法（檢出偏倚），不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)（退出偏倚），選擇性報(bào)告（報(bào)告偏倚）和其它可能偏倚（如基線資料可比性等）。每個(gè)條目可評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”、“高風(fēng)險(xiǎn)”、“不確定”。所有條目都是“低風(fēng)險(xiǎn)”，整個(gè)文獻(xiàn)才評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”，說明文獻(xiàn)的質(zhì)量高。有一個(gè)或多個(gè)條目評(píng)估為“不確定”或者“高風(fēng)險(xiǎn)”，則整個(gè)文獻(xiàn)評(píng)估為“不確定”或“高風(fēng)險(xiǎn)”，說明文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。使用Revman5.3 軟件中設(shè)定的文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表格，由兩位研究者獨(dú)立判斷文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。如果兩個(gè)研究者的判斷結(jié)果存在分歧，則通過討論或根據(jù)第三位研究人員的意見解決。

1.4.2 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取

收集文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間、研究者、樣本量（試驗(yàn)組/對(duì)照組）、研究對(duì)象性別（試驗(yàn)組/對(duì)照組）、干預(yù)措施（試驗(yàn)組/對(duì)照組）、療程、結(jié)局指標(biāo)。由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，如果兩個(gè)研究者的判斷結(jié)果存在分歧，則通過討論或根據(jù)第三位研究人員的意見解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

用Revman 5.3 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析。綜合療效（分為有效、無效）按照二分類資料處理，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示合并效應(yīng)量，并給出對(duì)應(yīng)的95%置信區(qū)間（95%CI）。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。若各文獻(xiàn)存在同質(zhì)性（P ＞0.05），采用固定效應(yīng)模型；若文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性時(shí)(P ≤0.05)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。并考慮開展亞組分析、敏感性分析。繪制漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

通過數(shù)據(jù)庫檢索到28篇文獻(xiàn)，通過檢索到的文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)指引及百度學(xué)術(shù)檢索到4 篇文獻(xiàn)，共檢索到32 篇相關(guān)文獻(xiàn)。將文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote X7 文獻(xiàn)管理軟件，軟件及手工檢索去重后剩余19篇文獻(xiàn)。根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)初步篩選后剩余10 篇符合要求的文獻(xiàn)。對(duì)文獻(xiàn)再次全文閱讀，確定符合最終納入10篇文獻(xiàn)[5-12]。檢索流程（圖1）。

2.2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

5個(gè)研究[9,11-14]詳細(xì)說明了隨機(jī)方法，評(píng)估為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其余研究均提及隨機(jī)分組，未說明具體隨機(jī)方法，評(píng)估為“不確定”。所有研究均未提及分配隱藏的方法、參與者和研究人員的盲法，評(píng)估為“不確定”。1個(gè)研究[9]說明了結(jié)局評(píng)價(jià)者的盲法，評(píng)估為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其余評(píng)估為“不確定”。所有研究數(shù)據(jù)均完整，1個(gè)研究[9]說明了沒有退出、脫落病例，其余研究未做說明，所有研究均評(píng)估為“低風(fēng)險(xiǎn)”。4個(gè)研究[9-12]說明了選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)（不良反應(yīng)發(fā)生情況），評(píng)估為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其余評(píng)估為“不確定”。所有研究均說明了基線資料具有可比性，評(píng)估為“低風(fēng)險(xiǎn)”。最后，所有納入研究的文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為“不確定”(圖2)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

2.3 納入研究的特征

納入的10篇文獻(xiàn)的試驗(yàn)組均為烏梅丸、烏梅丸加減方或?yàn)趺吠杪?lián)合其他療法；8 個(gè)研究[5,6,9-14]對(duì)照組為西藥，所用西藥分別為洛哌丁胺膠囊、雙歧桿菌片聯(lián)合思密達(dá)、匹維溴銨、馬來酸曲美布汀膠囊、地衣芽孢桿菌活菌膠囊；2個(gè)研究[7,8]對(duì)照組為中成藥，分別為補(bǔ)脾益腸丸和固本益腸片。3個(gè)研究[10,12,14]的試驗(yàn)組在烏梅丸的基礎(chǔ)上配合運(yùn)用和中藥穴位貼敷；3個(gè)研究[6,10,13]試驗(yàn)組和對(duì)照組均在各自干預(yù)措施基礎(chǔ)上采用了心理疏導(dǎo)，4個(gè)研究[6,10,13,14]試驗(yàn)組和對(duì)照組在各自干預(yù)措施基礎(chǔ)上采用了飲食調(diào)整；每個(gè)研究的兩組療程均一致。所有文獻(xiàn)均報(bào)告了綜合療效，6 個(gè)研究[6,8,9,11,12,14]報(bào)告了癥狀療效，4 個(gè)研究[9-12]觀察了不良反應(yīng)情況；1 個(gè)研究[13]觀察了復(fù)發(fā)率情況；1個(gè)研究[14]觀察了血清學(xué)指標(biāo)（表1）。

2.4 綜合療效的Meta分析

納入研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=13.56,P=0.14,I2=34%），采用固定效應(yīng)模型。綜合療效的合并效應(yīng)量(RR=1.19,95%CI[1.11,1.26])，P ＜0.00001具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。

2.5 安全性分析

4 個(gè)研究[9-12]觀察了不良反應(yīng)，其中2 個(gè)研究[9,12]報(bào)告沒有不良反應(yīng)；1個(gè)研究[10]報(bào)告未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，對(duì)照組偶有便秘和腹脹的副作用，但未說明發(fā)生例數(shù)；1個(gè)研究[11]報(bào)告對(duì)照組有2例患者出現(xiàn)腸鳴、頭暈、偶發(fā)困倦等癥狀，停藥后消失。所有研究的試驗(yàn)組均未報(bào)告有不良反應(yīng)。由于報(bào)告發(fā)生不良反應(yīng)的研究太少，未進(jìn)行不良反應(yīng)的亞組分析。

2.6 發(fā)表偏倚與敏感性分析

對(duì)納入研究進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示除一篇研究略偏離外，其余研究的綜合療效均在區(qū)間范圍內(nèi)，說明納入的研究存在一定的發(fā)表偏倚（圖4）。將不在區(qū)間范圍內(nèi)的研究剔除后，綜合療效的合并效應(yīng)量RR=1.22,95%CI[1.13,1.31]，P ＜0.000 01 仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明對(duì)結(jié)果的影響不大。

2.7 亞組分析

對(duì)納入的研究進(jìn)行含烏梅丸治療措施對(duì)比單純西藥的治療措施的綜合療效的亞組分析，共納入8 項(xiàng)研究，納入研究的具有同質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=12.02,P=0.10,I2=42%），采用固定效應(yīng)模型。綜合療效的合并效應(yīng)量(RR=1.18 6,95%CI[1.10,1.26])，P ＜0.000 01具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5）。對(duì)納入研究進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示除一篇研究略偏離外，其余研究的綜合療效均在區(qū)間范圍內(nèi)，說明納入的研究存在一定的發(fā)表偏倚（圖6）。將不在區(qū)間范圍內(nèi)的研究剔除后，綜合療效的合并效應(yīng)RR=1.22，95%CI[1.13,1.32])，P ＜0.000 01仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明對(duì)結(jié)果的影響不大。

表1 納入研究的特征

圖3 含烏梅丸對(duì)比不含烏梅丸的治療措施的綜合療效的Meta分析結(jié)果

圖4 納入研究的綜合療效漏斗圖

圖5 含烏梅丸對(duì)比單純西藥的治療措施的綜合療效的Meta分析結(jié)果

圖6 亞組分析納入研究的綜合療效漏斗圖

3 討論

3.1 結(jié)果分析

IBS-D 是一種常見的胃腸道障礙，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為是多種因素和多種發(fā)病機(jī)制共同作用的結(jié)果。包括[19-21]：飲食不耐受、胃腸動(dòng)力學(xué)異常、內(nèi)臟敏感性改變、炎癥、腸道感染、腦腸軸異常、精神心理障礙、遺傳易感性、腸道菌群失調(diào)等。中醫(yī)認(rèn)為IBS-D的病因病機(jī)主要由于情志不暢、精神抑郁，則肝氣郁滯，失于疏泄，病久橫逆犯脾，以致脾失健運(yùn)，升降失調(diào)，大腸傳導(dǎo)失司，最終導(dǎo)致泄瀉的發(fā)生[22]?，F(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為肝郁脾虛是IBS-D的主要病機(jī)，因此，國內(nèi)學(xué)者在肝郁脾虛證和疏肝理脾方藥等方面做了不少有益的研究[23-28]。臨床實(shí)踐表明消化系統(tǒng)疾病多有上熱下寒、寒熱錯(cuò)雜的病機(jī)特點(diǎn)[29]，IBS-D 屬于消化系統(tǒng)常見疾病，本病病程較長，肝氣郁滯，日久化熱，與脾虛之本相兼，往往出現(xiàn)寒熱錯(cuò)雜、虛實(shí)并見的證候特點(diǎn)。國醫(yī)大師徐景藩教授認(rèn)為[30]本病在病機(jī)上除了有肝郁脾虛、腸風(fēng)內(nèi)擾，還有寒熱虛實(shí)錯(cuò)雜的特點(diǎn)。

烏梅丸出自《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》篇，由烏梅、細(xì)辛、干姜、黃連、黃柏、人參、川椒、桂枝、附子、當(dāng)歸等組成。從功效上講，烏梅酸澀為君藥，有澀腸止瀉之功；蜀椒、細(xì)辛味辛性溫為臣藥，溫腎暖脾化濕；黃連、黃柏味苦性寒，清熱燥濕止瀉；附子、桂枝、干姜為辛熱之品助蜀椒、細(xì)辛溫腎暖脾；人參、當(dāng)歸味甘性溫，益氣補(bǔ)血而扶正而為佐藥；炙甘草甘緩和中為使藥；從藥性上講，烏梅酸澀，蜀椒、細(xì)辛、附子、桂枝、干姜辛熱，黃連、黃柏苦寒，人參、當(dāng)歸、炙甘草甘溫。全方和酸苦甘辛于一體，辛開苦降，寒熱并用，溫清斂補(bǔ)，攻補(bǔ)兼施，藥性剛?cè)嵯酀?jì)，既能調(diào)和肝脾，又能調(diào)和寒熱虛實(shí)。劉渡舟教授認(rèn)為[31]：“由于本方寒熱并行，補(bǔ)瀉兼施，又有烏梅之酸斂固澀，…，故對(duì)寒熱虛實(shí)夾雜的久利而滑脫不固之證，也有治療作用?！爆F(xiàn)代藥理研究證明烏梅丸具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)、調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制細(xì)胞凋亡、修復(fù)黏膜屏障等作用[32,33]。

本研究在世界范圍內(nèi)共收集到10 篇有關(guān)烏梅丸治療IBS-D 的隨機(jī)對(duì)照臨床研究。其中1 個(gè)研究[5]的綜合療效判斷標(biāo)準(zhǔn)沒有注明參考文獻(xiàn)，且顯效、有效的判斷標(biāo)準(zhǔn)與其它文獻(xiàn)不一致，本研究將顯效和有效都合并為有效進(jìn)行分析，對(duì)結(jié)果沒有影響，所以此篇文獻(xiàn)也一起納入合并效應(yīng)量分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，漏斗圖顯示存在一定的發(fā)表偏倚，但對(duì)結(jié)果影響不大。所有納入文獻(xiàn)的綜合療效的Meta分析顯示：合并效應(yīng)量RR=1.19,95%CI[1.11,1.26]，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）?？梢哉J(rèn)為含烏梅丸的干預(yù)措施治療IBS-D的綜合療效是其它不含烏梅丸的治療措施的1.19倍。含烏梅丸的干預(yù)措施治療IBS-D的綜合療效優(yōu)于其它不含烏梅丸的治療措施。

亞組分析結(jié)果顯示：納入研究具有很強(qiáng)的同質(zhì)性，不存在發(fā)表偏倚。合并效應(yīng)量RR=1.18,95%CI[1.10,1.26]，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）?？梢哉J(rèn)為含烏梅丸的干預(yù)措施治療IBS-D的綜合療效是單純用西藥的1.18倍。含烏梅丸的干預(yù)措施治療IBS-D的綜合療效優(yōu)于單純用西藥治療。

所有納入的研究中，3 個(gè)研究[10,12,14],試驗(yàn)組在烏梅丸基礎(chǔ)上配合運(yùn)用了中藥穴位貼敷，穴位貼敷法是中醫(yī)的一種傳統(tǒng)外治法，將藥物貼到特定穴位，從而刺激腧穴，通過經(jīng)絡(luò)傳輸全身，同時(shí)藥物可通過腧穴吸收，可共奏藥效、穴效之功，起到舒經(jīng)通脈、調(diào)理氣血、調(diào)節(jié)臟腑功能的作用[34]；3個(gè)研究[6,10,13]中的試驗(yàn)組和對(duì)照組均配合了心理疏導(dǎo)，4 個(gè)研究[6,10,13,14]和飲食調(diào)整療法，情志和飲食因素也是IBS-D 的重要發(fā)病因素，在治療過程中配合運(yùn)用心理和飲食療法可以促進(jìn)病情恢復(fù)。

3.2 問題與展望

Meta 分析初步表明以烏梅丸為主的干預(yù)措施治療IBS-D有更好的臨床療效，安全性較好，適合臨床推廣使用，但由于納入的文獻(xiàn)沒有對(duì)含烏梅丸的試驗(yàn)組的安全性進(jìn)行充分的研究，烏梅丸治療IBS-D 的安全性還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。另外，目前納入分析的隨機(jī)對(duì)照研究在數(shù)量與質(zhì)量方面還需要進(jìn)一步提高，還缺少長期療效結(jié)果分析，今后需要進(jìn)一步開展高質(zhì)量的大樣本的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)烏梅丸治療IBS-D的臨床療效、安全性做出正確的評(píng)價(jià)，提供高質(zhì)量的論證證據(jù)。