第65例：臨床表現(xiàn)活動耐量下降

張博為 錢浩 張樂樂 方理剛 林雪

100730 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科

患者女性，44歲，因“活動耐量下降4個月”于2019年5月27日入院?；颊哂?019年1月無誘因出現(xiàn)運(yùn)動耐量下降，步行5～10 m需停步休息，伴雙下肢水腫。2019年1月20日就診于我院，查心率110次/min，血壓110/91 mmHg，查血常規(guī)：白細(xì)胞4.36×109/L，血紅蛋白90 g/L，平均紅細(xì)胞體積90.1 fl，平均紅細(xì)胞血紅蛋白28.8 pg，血小板93×109/L；血生化：白蛋白32 g/L，總膽紅素37.9 μmol/L，直接膽紅素24.2 μmol/L；心臟相關(guān)酶譜：肌鈣蛋白I 0.058 μg/L(0～0.056)，N末端B型利鈉肽原637 pg/ml(0～125)；凝血：凝血酶原時間20.5 s，活化部分凝血酶原時間30.3 s，D-二聚體5.18 mg/L；血?dú)夥治觯簆H 7.464，氧分壓83.6 mmHg，二氧化碳分壓42.0 mmHg?？购丝贵w、抗ENA抗體(-)；24 h尿蛋白1.06 g。超聲心動圖：心肌病變，心肌回聲稍增強(qiáng)，室間隔10 mm，左室后壁11 mm，左室舒張末內(nèi)徑48 mm，雙房增大，左房61 mm×44 mm，右房55 mm×45 mm，左室收縮功能重度減低，室壁運(yùn)動普遍減低，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)29%，主動脈瓣見少量反流束，二、三尖瓣見中-大量反流束。左室限制性舒張功能減低，輕度肺高壓，肺動脈收縮壓40 mmHg，下腔靜脈增寬。CT肺血管造影：雙肺動脈部分分支管腔內(nèi)可疑充盈缺損，充盈不佳可能，肺栓塞不除外；右肺中葉肺動脈顯示不清，閉塞可能；右肺體積較小，分兩葉，右肺中葉支氣管可疑截斷；心臟增大，右心房為著。下肢深靜脈超聲未見明確血栓。既往史：2007年行肺部纖維瘤切除術(shù)，術(shù)后病理提示良性病變；2018年6月外傷后行左側(cè)鎖骨骨折內(nèi)固定手術(shù)，同期發(fā)現(xiàn)血紅蛋白下降，最低達(dá)50～60 g/L。否認(rèn)高血壓、糖尿病及其他心臟疾病相關(guān)病史。月經(jīng)有時量多。個人史、家族史無殊。

分析患者育齡期女性，首次就診時以活動耐量顯著下降及水腫為主要表現(xiàn)，門診就診時有三個臨床診斷比較突出：一是全心衰竭，LVEF僅29%；二是患者存在可疑肺栓塞；三是患者存在正細(xì)胞正色素貧血，有顯著凝血延長，貧血原因不清楚。多數(shù)導(dǎo)致雙心室功能衰竭的疾病是慢性疾病的晚期，如冠心病、高血壓性心臟病、心房顫動等，其他的可能原因包括多種心肌病如肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病晚期等，但是患者的病史均不支持上述疾病?；颊叽嬖谪氀?，但并非重度貧血，且貧血導(dǎo)致的心力衰竭多為高動力心力衰竭為主，多見于腎功能障礙患者。

患者分別就診于呼吸內(nèi)科和心內(nèi)科門診。呼吸內(nèi)科醫(yī)生認(rèn)為患者肺栓塞診斷依據(jù)不足，未給予抗凝治療。心內(nèi)科門診考慮LVEF降低的心力衰竭急性加重，予呋塞米20 mg每日2次、螺內(nèi)酯20 mg每日2次利尿3 d，同時加用沙庫巴曲纈沙坦100 mg/d、地高辛0.125 mg/d、曲美他嗪緩釋片35 mg每日2次治療，此后患者規(guī)律服用上述3種藥物，每月返院隨診，期間運(yùn)動耐量較前好轉(zhuǎn)，步行1 km無明顯喘憋。但心力衰竭原因不明，為進(jìn)一步明確病因入院。近一年體重下降5 kg。入院查體：心率98次/min，血壓99/63 mmHg，指氧(自然狀態(tài))98%，身高170 cm，體重55 kg，全身淺表淋巴結(jié)不大，甲狀腺Ⅲ度大，質(zhì)韌，無震顫，無雜音。舌體無胖大，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音清，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹軟，肝脾未觸及，移動性濁音(-)。雙下肢無水腫。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞3.78×109/L，血紅蛋白96 g/L，血小板223×109/L。尿常規(guī)：紅細(xì)胞25 /μl，蛋白微量。24 h尿蛋白0.52 g。便潛血(+)。肌鈣蛋白I(-)、B型利鈉肽208 ng/L。心電圖：心率79次/min，肢導(dǎo)低電壓(圖1)。超聲心動圖：心肌病變，心肌回聲增強(qiáng)，右心房室內(nèi)徑正常高限，輕度三尖瓣關(guān)閉不全，重度二尖瓣關(guān)閉不全，左室收縮功能正常低限(EF 52%)，室壁運(yùn)動普遍減低，右心室收縮功能正常，左室舒張功能正常(圖2)。冠狀動脈CT血管造影未見明確冠狀動脈狹窄。肺灌注顯像：未見明顯異常，無肺栓塞證據(jù)。甲狀腺及頸部淋巴結(jié)超聲：甲狀腺體積增大。治療上給予患者停用地高辛，將沙庫巴曲纈沙坦調(diào)整為50 mg每日2次，繼續(xù)應(yīng)用曲美他嗪。

圖1 患者2019年5月入院后心電圖

LA：左心房；LV：左心室；RA：右心房；RV：右心室；A：心尖四腔心平面，心臟各腔室大小大致正常，室壁無明顯增厚；B：胸骨旁長軸平面，左室后壁、室間隔回聲稍增強(qiáng)圖2 患者2019年5月入院后超聲心動圖

分析患者經(jīng)過抗心力衰竭治療后，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，左右心室功能顯著恢復(fù)，左右心房縮小，但導(dǎo)致患者心力衰竭的原因仍舊不清，考慮到超聲心動圖多次提示心肌病變，對于心肌病變的原因應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步篩查。美國心臟病協(xié)會將原發(fā)性心肌病分成三大類：一類是遺傳相關(guān)性疾病，患者無心肌病遺傳史；第二類為獲得性心肌病，如感染、應(yīng)激、圍產(chǎn)期心肌病及心動過速性心肌病等，該患者亦無依據(jù)；第三類是混合型心肌病，包括以心室擴(kuò)張為表現(xiàn)的心肌病及以限制為表現(xiàn)的心肌病，該患者曾有雙房大、舒張功能呈限制性減低，應(yīng)考慮為限制型心肌病。限制型心肌病定義為以左右心室非擴(kuò)張性、心室充盈限制舒張功能不全為特征的心肌病，一側(cè)或雙側(cè)受累，病因可為繼發(fā)性和特發(fā)性，分別為浸潤性、累積性、非浸潤性和心內(nèi)膜心肌病，結(jié)合患者病史，應(yīng)重點(diǎn)篩查浸潤性心肌病如淀粉樣變性等。此外患者入室心率偏快，甲狀腺明顯增大，需除外甲狀腺功能亢進(jìn)，考慮到患者為中年女性，免疫性疾病亦不能除外。

進(jìn)一步篩查提示，M蛋白方面：血清蛋白電泳：M蛋白16.20 g/L，占總蛋白20.8%；血清免疫固定電泳IgGκ陽性。血清游離κ 56.0 mg/dl，血清游離λ 5.9 mg/dl，κ/λ 9.4929。骨髓涂片：增生活躍，紅細(xì)胞呈緡錢狀排列，漿細(xì)胞占6.5%，個別漿細(xì)胞初漿區(qū)消失。余大致正常。骨髓活檢：少許骨及骨髓組織，骨髓組織中造血組織與脂肪組織比例大致正常；造血組織中粒/紅系比例大致正常；巨核細(xì)胞偶見；免疫組化結(jié)果：CD138(-)，CD38(-)，CD20(散在+)，CD3(-)，CD15(+)，CD235a(±)，CD61(散在+)，MPO(+)，PC(灶+)，CD79α(-)。貧血方面：網(wǎng)織紅細(xì)胞1.30%；血清鐵64 μg/dl，總鐵結(jié)合力453 μg/dl，鐵蛋白13 ng/ml，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度12.9%，維生素B12 276 pg/ml，血清葉酸12.1 ng/ml；內(nèi)因子抗陰性。免疫方面：抗磷脂抗體譜、狼瘡抗凝物、ANCA陰性。甲狀腺功能正常。入院后貧血相關(guān)血清學(xué)檢查提示患者缺鐵性貧血可能，同時患者便潛血陽性，自訴定期查體半年前曾行腸鏡檢查未見明顯異常。心臟磁共振成像結(jié)果回報：不除外浸潤性心肌??；左室壁舒張受限、收縮運(yùn)動減低，LVEF 42.8%；右室壁運(yùn)動略減低，RVEF 43.9%；左室心內(nèi)膜下彌漫性首過灌注減低；室間隔、左室壁心內(nèi)膜下延遲強(qiáng)化，邊緣模糊，基底段為著；二尖瓣關(guān)閉不全(圖3)。

A：左室短軸層面(中部乳頭肌)；B：心尖四腔心層面圖3 患者心臟磁共振成像示室間隔及左室外側(cè)壁心肌不均勻點(diǎn)片狀延遲強(qiáng)化，以心內(nèi)膜為著

分析入院后經(jīng)過初步篩查發(fā)現(xiàn)患者存在較高水平的單克隆丙種球蛋白血癥，此表現(xiàn)病因包括多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變、華氏巨球蛋白血癥、意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、其他惡性腫瘤等。其中除其他系統(tǒng)惡性腫瘤繼發(fā)M蛋白增多外，其他病因均為血液系統(tǒng)疾病，大部分可以通過骨髓涂片進(jìn)行鑒別。此時臨床檢查已高度提示患者可能患有系統(tǒng)性淀粉樣變性，接下來需要找到支持臨床診斷的病理學(xué)指標(biāo)。

完善骨髓病理特殊染色：高錳酸鉀剛果紅(±)，剛果紅(±)，醇化剛果紅(±)。行腹部脂肪、舌體、齒齦活檢：高錳酸鉀剛果紅、剛果紅、醇化剛果紅染色均為陰性?；颊咴诨顧z后均出現(xiàn)了局部創(chuàng)口明顯出血傾向，其中腹壁皮下血腫、硬結(jié)4 cm，齒齦傷口持續(xù)滲血，多次應(yīng)用腎上腺素、凝血酶原外敷壓迫，效果不佳。舌體傷口間斷出血，多次晨起后口中有大量血凝塊，考慮為夜間緩慢出血所致，口外科多次縫合。期間查血小板、凝血功能、凝血因子Ⅹ活性均正常。

分析患者經(jīng)過多處活檢，均沒有確切淀粉樣變性的病理證據(jù)，但患者小創(chuàng)口活檢卻出血不止，使臨床醫(yī)生更加不能除外淀粉樣變性的可能性。淀粉樣變患者出血傾向明顯高于普通人群，主要包括明確的異常出血及凝血功能異常兩方面?？赡艿臋C(jī)制包括繼發(fā)性凝血因子Ⅹ缺乏、肝臟受累晚期凝血因子合成障礙、獲得性血管性血友病及淀粉樣物質(zhì)浸潤血管造成血管壁功能異常。其中，前三種機(jī)制均會出現(xiàn)凝血功能異常，因部分淀粉樣變患者有明確出血傾向，但檢測凝血功能正常，故推測出血傾向由淀粉樣物質(zhì)浸潤血管壁造成，但目前其機(jī)制尚不明確。

繼續(xù)給予患者完善心肌活檢，進(jìn)行心肌活檢前為了避免活檢并發(fā)癥，于活檢前1 h應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物800 U靜脈輸注，活檢過程順利，穿刺點(diǎn)無明顯出血傾向。心肌病理回報：心內(nèi)膜下見少許粉染物沉積，結(jié)合特殊染色病變，不除外淀粉樣變。特染結(jié)果：剛果紅(-)，醇化剛果紅(+)，高錳酸鉀化剛果紅(-)?？紤]原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變診斷明確，追查心肌組織質(zhì)譜檢測結(jié)果，血液科門診隨診。

分析原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)組織活檢經(jīng)剛果紅染色確認(rèn)為淀粉樣變；(2)血或尿發(fā)現(xiàn)M蛋白，或血清游離輕鏈比例異常；(3)病變組織經(jīng)免疫組化法、免疫熒光法、免疫電鏡或質(zhì)譜蛋白質(zhì)組學(xué)方法鑒定為輕鏈型淀粉樣變；(4)除外多發(fā)性骨髓瘤及華氏巨球蛋白血癥及其他淋巴增殖性疾病[1-2]。我院病理組織特殊染色中剛果紅及高錳酸鉀剛果紅染色在偏振光下觀察較清晰，醇化剛果紅染色則在光鏡下觀察更清晰，三種方法互補(bǔ)，有一種陽性即可診斷淀粉樣變。至此，患者心肌淀粉樣變性診斷明確。

本例提示，隨著臨床醫(yī)生對于系統(tǒng)性淀粉樣變性的認(rèn)識的提高，診斷率明顯提高，該病已經(jīng)從罕見病逐漸轉(zhuǎn)變成心肌病中較為常見的疾病類型，而且隨著治療進(jìn)展，此種疾病已經(jīng)逐漸成為可以治療且生存期顯著延長的疾病。但我們以往對于心肌淀粉樣變性的認(rèn)識，均處于疾病較晚階段，多數(shù)時候都是心肌已經(jīng)出現(xiàn)了不可逆的肥厚和心力衰竭表現(xiàn)，此時在超聲心動圖上已經(jīng)出現(xiàn)了較經(jīng)典的“毛玻璃”樣回聲表現(xiàn)，已經(jīng)喪失了早期診斷的時機(jī)。該例患者在疾病中呈現(xiàn)了從全心衰竭、貧血至可逆性心功能改變，提示我們淀粉樣變性在疾病相對早期如能及時明確，就有可能在抗心衰治療的同時進(jìn)行原發(fā)病治療，為長期存活贏得時機(jī)。

利益沖突：無