以肝脾腫大為特征的輕鏈沉積病1例

郝岸華 謝敬東 徐玉敏 周惠娟 謝青 賴榮陶

患者，女性，74歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)肝脾腫大1年余”于2018年9月就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科?；颊呒韧?017年7月8日于太倉當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢，超聲示肝脂肪浸潤，肝臟體積增大，脾內(nèi)多發(fā)中等稍高回聲團(tuán)塊。肝功能：ALT 56.9 U/L, AST 78.7 U/L, ALP 193.7 U/L, GGT 816 U/L；腫瘤標(biāo)志物：CA199 42.63 U/mL, 余正常。2017年11月25進(jìn)一步查腹部MR增強(qiáng)示：脂肪肝，肝腫大，肝臟多發(fā)結(jié)節(jié)，肝硬化結(jié)節(jié)首先考慮，脾臟脈管瘤，未予特殊治療?；颊哂?018年6月23日出現(xiàn)腹脹，運(yùn)動耐量減低等不適。于該院查胸部及全腹CT示脂肪肝，肝腫大，脾臟增大，盆腔積液，下腔靜脈肝內(nèi)段明顯狹窄，膽總管擴(kuò)張，膽囊結(jié)石 。入院后予利尿、抗感染等對癥治療后癥狀稍緩解。為進(jìn)一步治療于2018年8月3日就診我院消化科。血常規(guī)及肝生化指標(biāo)與前相似，大便常規(guī)示隱血弱陽性；腫瘤標(biāo)志物CA125 163.10 U/L，CA199 119U/L，查寄生蟲均陰性。2018年8月6日胸部X線示兩肺紋理增多，心影略飽滿，右側(cè)膈肌面抬高。心臟彩超示左房偏大，左室肥厚，主動脈瓣退行性變伴輕微關(guān)閉不全。2018年8月7日行門靜脈薄層CTA增強(qiáng)示下腔靜脈肝內(nèi)段明顯狹窄改變，考慮布-加綜合征可能，肝脾增大，門靜脈肝臟斑片狀不均勻強(qiáng)化，肝內(nèi)多發(fā)異常強(qiáng)化灶；腹腔積液；膽總管增寬，膽囊結(jié)石；胰頭部胰膽管輕度擴(kuò)張。請介入科會診后考慮布-加綜合征可能，建議轉(zhuǎn)放射介入科進(jìn)一步放支架置入術(shù)治療。遂于2018年8月16行腔靜脈造影術(shù)示下腔靜脈為壓迫性狹窄，排除布-加綜合征。為進(jìn)一步明確診斷遂行肝臟穿刺，術(shù)后出院等病理報告。2018年9月7日患者再次出現(xiàn)腹脹，就診于瑞金醫(yī)院感染科?；颊咦园l(fā)病以來，體重減輕10公斤。高血壓病史20年，否認(rèn)冠心病、糖尿病、肝腎病史。 否認(rèn)結(jié)核病史。否認(rèn)家族遺傳性疾病史。查體：慢肝面容，皮膚鞏膜輕度黃染，無瘀點(diǎn)、瘀斑及蜘蛛痣，肝掌陰性。腹部微膨，可見腹壁靜脈顯露，腹軟，無壓痛及反跳痛，墨菲征陰性。肝于右鎖骨中線肋緣下6 cm可觸及，劍突下12 cm可捫及，質(zhì)硬，脾于肋下5 cm可捫及，移動性濁音陽性，肝區(qū)叩擊痛陰性。雙下肢無浮腫。入院后尿液分析:尿蛋白陽性，余陰性。2018年9月8日血常規(guī): WBC 13.77×109/L，N% 70.7%， PLT 174×109/L，ALT 31 IU/L AST 69 IU/L，ALP 162 IU/L, GGT 86 IU/L, TBil 96.8 μmol/L DBil 44.4 μmol/l, Alb 25 g/L；腎功能：BUN 8.2 mmol/L，CREA 134 μmol/L；腫瘤標(biāo)志物： CA125 438.30 U/mL；CA199 36.60 U/mL；凝血功能：PT 16.0 s, INR 1.37, IgG 1690 mg/dL, IgA 698 mg/dL, IgM 69 mg/dL, IgE 120 IU/mL, ASO 109 IU/mL; RF陰性; TGAb 26.11 IU/mL, rT3 250.27 ng/dL, 余正常；肝炎病毒標(biāo)志物均陰性； ANA、ANCA系列、ENA、免疫性肝病抗體譜顯示肝胞質(zhì)溶膠抗體弱陽性，余陰性；腹水生化：總蛋白 18.0 g/L，LDH 103.0 IU/L; 補(bǔ)體C3 55 mg/dL；補(bǔ)體C4 17 mg/dL；補(bǔ)體50 31.0 U/mL；尿蛋白系列：尿微量白蛋白 4.98 mg/dL，尿轉(zhuǎn)鐵蛋白：0.24 mg/dL，尿免疫球蛋白G 1.25 mg/dL,尿α1微球蛋白7.12 mg/dL ,NAG活性 21.8 U/L，尿視黃醇結(jié)合蛋白 0.75 mg/L，尿白蛋白比肌酐 24.53 mg/mmol；免疫固定電泳：IgG 、IgA、 IgM、κ、λ 均陰性。血免疫電泳：游離輕鏈κ， λ(+)；腹水常規(guī)+生化：紅細(xì)胞陽性(++)；李凡它試驗 陽性(+)，有核細(xì)胞計數(shù) 120×106/L；總蛋白 18.0 g/L，乳酸脫氫酶 103.0 IU/L; 腹水脫落細(xì)胞檢查示涂片見少量異性細(xì)胞，傾向腺癌可能。住院期間予保肝、利尿、抗感染等治療，腹脹癥狀緩解，膽汁淤積進(jìn)行性加重，住院期間建議其進(jìn)一步行腎穿刺、骨髓穿刺及腹膜活檢，以明確是否有腎淀粉樣變性、多發(fā)性骨髓瘤及腹膜腫瘤?；颊呒凹覍倬芙^進(jìn)一步檢查及治療，自動出院。出院診斷： 1.肝脾腫大原因待診，淀粉樣變可能；2.下腔靜脈狹窄，膽總管擴(kuò)張，胰管輕度擴(kuò)張原因待查(布-加綜合征待排)；3.腹膜腫瘤待排 ；4.膽囊結(jié)石；5.高血壓病。

出院后肝臟病理(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院病理科)診斷示：肝實(shí)性退變，正常肝組織結(jié)構(gòu)破壞，肝細(xì)胞腫脹，間質(zhì)增生，膠原樣物質(zhì)沉積，小膽管增生，少量淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤，未見異型成份。 剛果紅染色陰性。免疫組化示膽管: CK19 (+), CK(+), Ki67 (約2%+)；毛細(xì)膽管CD10(+)；淋巴細(xì)胞CD3(+), CD20 (+), CD79a (+); 漿細(xì)胞：CD138(+), CD38(+), κ(少量+)， λ(-)，Amyliod (-); Masson染色(-)，網(wǎng)染(網(wǎng)狀支架+)。(復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理系)病理診斷：鏡檢示肝穿刺標(biāo)本相當(dāng)于10余個小葉范圍，小葉內(nèi)肝竇旁大量伊紅色無定形物質(zhì)沉著，肝索明顯受壓萎縮，門管區(qū)無炎癥反應(yīng)。Reti&Misson顯示肝索內(nèi)網(wǎng)狀支架尚保留無纖維增生。HBsAg(-),HBcAg(-)，Copper(-)，Perls blue(-)，剛果紅染色陰性。CK19顯示門管區(qū)小膽管增生。意見：肝淀粉樣變性(Heptic Amyloidosis)(圖1 )。

圖1肝組織HE染色(×200)小葉內(nèi)肝竇旁大量以紅色無定形物質(zhì)沉著，肝索明顯受壓萎縮，門管區(qū)無炎癥反應(yīng)。

討論淀粉樣變是指多種正常血清蛋白低分子量亞單位形成細(xì)胞外組織原纖維沉積在血管壁、器官以及組織細(xì)胞外，導(dǎo)致相應(yīng)的器官發(fā)生不同程度的形態(tài)改變及功能障礙，可累及心、肝、脾、腎、胃腸及皮膚等多臟器，為一種進(jìn)行性、預(yù)后差的疾病。主要分為由輕鏈蛋白沉積的原發(fā)性淀粉樣變性(AL型)和由血清淀粉蛋白A(SAA)沉積引起的繼發(fā)性蛋白樣變性(AA型)，以AL型多見，剛果紅染色陽性。

輕鏈沉積病(light chain deposition disease，LCDD)亦由單克隆漿細(xì)胞或淋巴漿細(xì)胞分泌異常的輕鏈蛋白沉積在組織或臟器所致，引起器官腫大、功能受損，因其無原纖維形成，所以剛果紅染色陰性，又稱為非淀粉樣輕鏈沉積病(NALCDD)，該病通常累及腎臟，引起腎功能不全和(或)腎病綜合征，少數(shù)累及肝臟，表現(xiàn)為肝腫大或肝功能異常，也可累及心臟，導(dǎo)致心肌病和心衰。AL及LCDD均為克隆免疫球蛋白異常增殖引起，多繼發(fā)于漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞增生性病變，患者可能初診或進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM )。

LCDD的診斷依賴病理，顯示為單一的輕鏈沉積，通過免疫熒光和超微結(jié)構(gòu)的分析受累器官或組織。最常見的肝組織學(xué)表現(xiàn)為單克隆輕鏈在肝竇周及竇間隙的沉積，主要為κ輕鏈。累及肝臟的LCDD主要表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁淤積，33%的病例伴有肝細(xì)胞的溶解，嚴(yán)重病例可致急性肝衰竭[1]。我們報道的病例主要表現(xiàn)為體重減輕、腹脹，食欲差，肝脾腫大明顯(肝上、下徑線>20 cm)，ALP升高(>1.5倍正常值高限)、GGT、TBil升高；腎功能異常，eGFR 低(26.2～46.8 ml/min/1.73 m2), 尿蛋白陽性(以白蛋白為主)、低白蛋白血癥；心肌酶升高(TnI升高)、NT- proBNP升高(2772～6608 pg/mL)、心室肥厚(13 mm)；胸部X線顯示雙肺紋理增多(肺間質(zhì)性病變)；血清游離輕鏈?zhǔn)居坞x輕鏈κ， λ(+)；影像學(xué)及腔靜脈造影術(shù)提示下腔靜脈壓迫性狹窄；結(jié)合肝臟病理結(jié)果(小葉內(nèi)肝竇旁大量伊紅色無定形物質(zhì)沉著，免疫組化示少量κ鏈陽性，2次剛果紅染色均陰性)，綜合考慮診斷輕鏈沉積病可能，因住院期間白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞較前升高，腫瘤標(biāo)志物升高，抗感染治療效果欠佳，目前仍不能確定是否合并多發(fā)性骨髓瘤及腫瘤，但患者及家屬拒絕進(jìn)一步查骨髓穿刺活檢、PET-CT及胃腸鏡檢查。另該病可能涉及脾臟、腎臟、心臟等多系統(tǒng)，但本例患者拒絕行脾、腎、心臟等穿刺活檢，因此缺乏直接證據(jù)。

LCDD的治療尚無標(biāo)準(zhǔn)治療策略，主要參照AL，與多發(fā)性骨髓瘤的治療方法相似。VISTA研究[2]結(jié)果顯示硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的短期和長期療效均優(yōu)于普通化療藥物。近些年，聯(lián)合自體外周造血干細(xì)胞移植(auto-ASCT)使得AL的血液學(xué)緩解率得到提升。對于復(fù)發(fā)難治性患者及無法進(jìn)行肝移植的患者，沙利度胺、硼替佐米等新藥的應(yīng)用取得了較好效果[3]。最近的一項歐洲合作研究表明，接受環(huán)磷酰胺/硼替佐米/地塞米松治療原發(fā)AL肝淀粉樣變的患者的5年生存率為55%[4]。本患者予保肝、利尿、輸注白蛋白等對癥治療后，癥狀略緩解。但由于患者自動出院，未對其進(jìn)行后續(xù)治療。

LCDD在臨床中較少見，當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因肝脾腫大，肝功能異常(尤其以肝內(nèi)膽汁淤積為主要表現(xiàn))，影像缺乏大膽管梗阻，不明原因蛋白尿及腎功能不全，尤其是合并多系統(tǒng)損傷時，應(yīng)考慮到此病，盡早診斷、明確輕鏈分型，有助于及時治療，以免延誤最佳治療時機(jī)。

致謝：感謝上海復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理系胡錫琪教授指導(dǎo)病理讀片。