治療EB病毒相關(guān)噬血細胞綜合征致藥物性肝損傷1例

馬麗霞 鄒懷賓 周莉 鄭素軍 陳煜

患者，男性，27歲，主因“間斷發(fā)熱3月余，眼黃、尿黃20余d”于2018年8月9日入我院?；颊?月余前勞累后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫高峰39～40℃，以午后及晚間為著，無畏寒、寒戰(zhàn)，伴雙側(cè)頸部腫物，有觸痛，偶有干咳。就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，化驗WBC 3.12×109/L，GR 78.6%，LY 18%，Hb 149 g/L，PLT 190×109/L ，CRP 28 mg/L ，ALT 53 U /L，GGT 119 U/L，LDH 468 U/L，鐵蛋白(Ferritin)895 ng/mL，甲、乙流感病毒抗原陰性，胸片未見明顯異常，腹部超聲示脂肪肝(輕度)。淺表淋巴結(jié)超聲示雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大(左3 cm×1.5 cm，右3.6 cm×1.4 cm)，結(jié)構(gòu)正常?？紤]“病毒性感染、白細胞減少”，給予靜點阿昔洛韋抗病毒、口服利可君、補液等治療。每日體溫高峰仍未見下降，遂于2018年5月16日轉(zhuǎn)入上級醫(yī)院。查體：雙側(cè)頸前區(qū)、腹股溝可觸及數(shù)個腫大淋巴結(jié)，質(zhì)中，活動度可，全身皮膚、鞏膜無黃染，心肺(-)，腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及。既往史：脂肪肝病史2年，半年前體檢轉(zhuǎn)氨酶正常。入院化驗：WBC 1.19×109/L，GR 79%，LY 16.5%，Hb 141 g/L，PLT 84×109/L ， ALT 91 U/L，AST 81.5 U/L，TBil 16 μmol/L，DBil 7.84 μmol/L，GGT 127 U/L，ALP 62 U/L，LDH 823 U/L，PTA 76%，CRP 53 mg/L，LDL-C 3.2 mmol/L，TG 2.19 mmol/L，EBV-CA IgM(+)，EBV-CA IgG(-)，EBV-DNA 2.4×103copy/mL，NK細胞活性10.22%(參考值>15.11%)，sCD25 4003 pg/mL(參考值< 6400 pg/mL)，F(xiàn)erritin 3518 ng/mL，TG 2.19 mmol/L，支原體抗體IgM 1∶160陽性，軍團菌抗體IgM、衣原體抗體IgM、乙肝表面抗原、丙肝抗體、布氏桿菌虎紅試驗、CMV-DNA、TB-SPOT、RF、ANA均陰性。 腹部超聲提示脂肪肝，脾大(脾厚4.5 cm)，胸部CT：雙肺慢性炎癥，縱膈、腋窩多發(fā)輕度腫大淋巴結(jié)。頸部淋巴結(jié)活檢示：(右側(cè)頸部腫大淋巴結(jié))在炎癥及壞死背景中，見多量T細胞感染EB病毒，并易見嗜血現(xiàn)象，結(jié)合臨床符合EB病毒感染相關(guān)嗜血細胞綜合征改變。骨髓細胞學(xué)檢查示紅系增生活躍，巨核細胞產(chǎn)板可，少部分淋巴細胞形態(tài)不典型，可見嗜血現(xiàn)象(嗜血細胞吞噬中性粒細胞、血小板和成熟紅細胞)。綜上診斷“EB病毒相關(guān)嗜血細胞綜合征、支原體感染、脂肪肝”。給予拉氧頭孢聯(lián)合米諾環(huán)素抗感染，保肝降酶、補液等支持治療，地塞米松5 mg 靜點1次/d共3 d抑制炎癥反應(yīng)?；颊唧w溫降至正常，7 d后復(fù)查WBC 5.8×109/L，Hb 142 g/L，PLT 138×109/L，ALT 143 U/L，AST 82.5 U/L TBil 13 μmol/L，DBil 3.9 μmol/L，Alb 32 g/L，GGT 138 U/L，ALP 71 U/L，LDH 823 U/L，PTA 75%。2018年5月28日開始給予L-DEP方案化療，具體為多柔比星脂質(zhì)體 40 mg d1、依托泊苷100 mg d1、甲強龍40 mg 1次/12 h d1-d3，培門冬酶 3 375 IU d3，輔以水化、堿化尿液、保護胃黏膜、保肝支持治療，此后于2018年6月19日、2018年7月10日兩療程培門冬酶3 375 IU d1化療2次。患者未再發(fā)熱，頸部腫大淋巴結(jié)逐漸消退。化療結(jié)束后復(fù)查WBC 7×109/L，Hb 140 g/L，PLT 140×109/L，ALT 40 U/L，AST 36 U/L，TBil 15 μmol/L，Alb 22 g/L，GGT 110 U/L，ALP 79 U/L。Ferritin 1 500 ng/mL，TG 1.8 mmol/L，病情穩(wěn)定出院。于2018年7月14日患者突發(fā)腹痛，呈持續(xù)性鈍痛，陣發(fā)絞痛，伴惡心、嘔吐，伴低熱，每日體溫最高38℃，再次就診外院。查體：雙下肺呼吸音略低，心臟(-)，全腹部壓痛，無明顯反跳痛，莫菲征陰性，肝脾肋下未及。化驗：WBC 12×109/L，GR87%，Hb 130 g/L，PLT 335×109/L，ALT 180 U/L，AST 62 U/L，TBil 15 μmol/L，Alb 22 g/L，GGT 265 U/L，ALP 94 U/L，血AMY 254 U/L，尿AMY 1 200 U/L，肝抗原譜、抗核抗體譜、自身抗體系列均陰性。腹部CT：胰腺炎，脂肪肝，雙側(cè)胸腔積液。診斷考慮“急性胰腺炎(輕癥)，藥物性肝損傷”。給予禁食水、胃腸減壓、抑制胃酸、胰酶分泌、拉氧頭孢抗感染、保肝降酶、補液等治療，患者腹痛逐漸緩解，體溫正常，逐漸過渡為流質(zhì)飲食。但患者逐漸出現(xiàn)鞏膜黃染、尿黃，呈進行性加重，伴乏力、食欲差，無惡心、嘔吐，無皮疹，無陶土色大便，患者為進一步診治于2018年8月9日轉(zhuǎn)入我院。查體：全身淺表淋巴結(jié)無腫大，皮膚鞏膜中度黃染，無肝掌，心肺(-)，全腹部無壓痛及反跳痛，莫菲征陰性，肝脾肋下未及?；灒篧BC 5.86×109/L，GR 76%，Hb 110 g/L，PLT 217×109/L，ALT 326 U/L，AST 223 U/L，TBil 175 μmol/L，D/T 0.75，Alb 32 g/L，GGT 741 U/L，ALP 278 U/L，TBA 16.6 μmol/L，PTA 65%。EBV-CA IgM 陰性，EBV-DNA < 500 copy/mL。腹部增強CT示脂肪肝，胰腺周圍多發(fā)假性囊腫可能。肝穿活檢病理示(見圖1)：匯管區(qū)擴大，間質(zhì)水腫，邊緣細膽管增生明顯伴細膽管內(nèi)膽栓，肝細胞大泡性脂變(40%)，肝細胞腫脹含膽汁顆粒，可見毛細膽管膽栓，較多吞噬膽色素的蠟質(zhì)樣細胞沉積。免疫組化HBsAg(-)，HBcAg(-)，CK7(膽管及少量肝細胞+)，CK19(膽管+)，Mum(漿細胞+)。入院診斷“藥物性肝損傷，混合型，急性，RUCAM 9分(極可能)，嚴(yán)重程度3級；脂肪肝；胰腺假性囊腫”。治療上給予清淡飲食，積極保肝、退黃、改善肝內(nèi)膽汁淤積治療，患者鞏膜黃染、尿黃較前好轉(zhuǎn)，食欲恢復(fù)。1月后復(fù)查肝功能：ALT 17 U/L，AST 18 U/L ，TBil 19.6 μmol/L，D/T 0.68，Alb 35 g/L，GGT 66.9 U/L，ALP 100 U/L，TBA 27.5 μmol/L，PTA 86%，F(xiàn)erritin 1 131 ng/mL，TG 1.7 mmol/L ，患者病情好轉(zhuǎn)出院。

圖1 肝穿刺病理圖片

討論肝臟是人體藥物代謝的重要器官，多種藥物包括非甾體類抗炎藥、抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥等均可導(dǎo)致不同程度的藥物性肝損傷[1]。我國目前急性藥物性肝損傷約占急性肝損傷住院比例的20%，其中化療藥物引起的肝損傷占全部肝損傷的15% 以上[2]。EB病毒相關(guān)噬血細胞綜合征患者需接受多種化療藥物聯(lián)合治療，但化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，也可通過免疫介導(dǎo)，代謝異常等引起不同程度的肝損害，導(dǎo)致肝細胞壞死、肝細胞脂肪變性、膽汁淤積及肝血管損害等，進而導(dǎo)致藥物性肝損傷。迫使化療強度減低，影響療效，嚴(yán)重者可能會導(dǎo)致肝功能衰竭甚至死亡[3]。同時研究發(fā)現(xiàn)多種化療藥物聯(lián)合使用時，幾種細胞毒性藥品疊加，肝損害發(fā)生率更高，而連續(xù)高強度的化療使肝臟損傷進一步加重，這值得臨床醫(yī)生高度重視。

本例患者有持續(xù)高熱、外周血白細胞和血小板減少、NK細胞活性下降、Ferritin及TG升高，骨髓可見嗜血現(xiàn)象等噬血細胞綜合征表現(xiàn)，同時有EB病毒感染證據(jù)，EB病毒相關(guān)噬血細胞綜合征診斷成立。繼發(fā)性噬血細胞綜合征臨床表現(xiàn)多樣，幾乎可以累及全身所有系統(tǒng)，其中包括肝損害，早期多表現(xiàn)為持續(xù)高熱，病情重者可有嚴(yán)重乏力、納差、甚至肝性腦病癥狀。實驗室檢查可見肝功能異常，嚴(yán)重者可致肝衰竭。本例患者起病初期即有轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，既往有脂肪肝病史2年，但既往長期肝功能轉(zhuǎn)氨酶正常，故可排除非酒精性脂肪性肝炎引起的急性肝損傷，結(jié)合患者EBV-DNA陽性，考慮起病初期轉(zhuǎn)氨酶輕度升高與EB病毒感染、繼發(fā)性嗜血細胞綜合征有關(guān)，后經(jīng)保肝、化療等治療后肝功能逐漸恢復(fù)正常。根據(jù)2018年嗜血細胞綜合征診治專家共識，對于難治性EBV相關(guān)嗜血細胞綜合征，建議在DEP方案上加用培門冬酶或門冬酰胺酶，培門冬酶推薦劑量為每日1 800 U/m2，本例患者采用L-DEP方案化療共3療程，在化療結(jié)束4 d后再次出現(xiàn)急性肝損傷，且與急性胰腺炎起病同步，噬肝病毒學(xué)及肝抗原譜、自身抗體系列均陰性，肝穿活檢病理提示匯管區(qū)擴大，間質(zhì)水腫，邊緣細膽管增生明顯伴細膽管內(nèi)膽栓，肝細胞大泡性脂變(40%)，結(jié)合RUCAM評分9分，考慮患者藥物性肝損傷診斷明確，給予積極內(nèi)科藥物治療，總體預(yù)后較好，可能與及時給予保肝治療并停止化療、遏止肝功能進一步惡化等有關(guān)。

2009 年在國內(nèi)上市的左旋門冬酰胺酶的替代藥物培門冬酶，因其半衰期長、過敏反應(yīng)發(fā)生率低的特點逐漸在臨床推廣使用[4]。其機制為水解門冬酰胺，使腫瘤細胞不能合成其生長必需的氨基酸門冬酰胺，抑制腫瘤生長，被廣泛應(yīng)用于急性淋巴細胞白血病和NK/T 細胞淋巴瘤的治療中，也極大地提高了患者的長期生存率[5]，但目前對培門冬酶治療的安全性研究并不多。培門冬酶是聚乙二醇化學(xué)偶聯(lián)修飾后新的門冬酰胺酶抑制劑，其主要不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、過敏、血常規(guī)三系下降、可逆性肝功能損害和凝血異常、胰腺炎等，由于培門冬酶多與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，肝功能損傷在應(yīng)用培門冬酶后的確切發(fā)生率并不清楚。其臨床表現(xiàn)具有多樣性，以消化道癥狀、肝腫大、黃疸為主，化驗指標(biāo)表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素的增高與低白蛋白血癥。叢佳等[6]回顧性分析129 例使用培門冬酶治療淋巴系統(tǒng)腫瘤的患者，出現(xiàn)3倍以上的轉(zhuǎn)氨酶增高者占19.4%， 膽紅素升高超過1.5倍者占11.6%，同時應(yīng)用保肝藥物以及補充白蛋白治療后，所有患者肝功能指標(biāo)均恢復(fù)到安全范圍。最近國外一項治療成人急性淋巴細胞白血病的結(jié)果顯示[7]，嚴(yán)重高膽紅素血癥與嚴(yán)重轉(zhuǎn)氨酶增高的發(fā)生率分別為31.4%、64.7%，經(jīng)過保肝治療后肝損傷恢復(fù)，但并不影響再次應(yīng)用該方案繼續(xù)治療。我國一項應(yīng)用含培門冬酶治療成人急性淋巴細胞白血病的研究顯示[8]，肝功能損傷的發(fā)生率為20.4%，同其他一些常見化療藥物相比，肝功能損傷尤其是低白蛋白血癥的發(fā)生率較高。培門冬酶引發(fā)肝功能損傷的機制可能有以下幾種：①直接損傷肝細胞：化療藥物及其代謝產(chǎn)物引起直接的細胞應(yīng)激(內(nèi)源性途徑)，通過直接的毒性作用損傷肝細胞或干擾肝細胞的代謝，破壞肝細胞的結(jié)構(gòu)；②激活免疫反應(yīng)(外源性途徑)：化療藥物作為抗原或半抗原誘發(fā)體內(nèi)細胞免疫及體液免疫的激活導(dǎo)致肝細胞壞死，出現(xiàn)肝功能損傷；③藥物代謝因素：化療聯(lián)合用藥及化療過程中多種支持治療藥物的使用使藥物毒副作用增加，藥物之間相互作用還可以抑制肝臟解毒功能導(dǎo)致藥物毒性增加，加重肝細胞損傷[9]。

藥物性肝損傷是臨床常見的化療藥物不良反應(yīng)之一，約占所有化療藥物所致不良反應(yīng)的10%～15%[10]。由于化療相關(guān)性肝損傷缺乏典型的臨床癥狀，故診斷起來比較困難，且目前沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷主要依靠病史、生化指標(biāo)檢測、影像學(xué)檢查及肝活檢，它的易感因素包括藥物自身因素和個體因素，其中使用具有肝毒性的化療藥物是最重要因素，對于化療藥物調(diào)查顯示，各類抗腫瘤藥物均能引起肝損傷，主要以多種藥物綜合作用引起的肝損傷為主，因此存在聯(lián)合使用化療藥物時要注意每周動態(tài)復(fù)查肝功能，觀察肝功能指標(biāo)應(yīng)以轉(zhuǎn)氨酶為主，同時注意膽紅素及堿性磷酸酶的變化，早期發(fā)現(xiàn)并及時干預(yù)，以免延誤病情。