3例線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發(fā)作患者的臨床分析

原麗英， 何志義， 李 蕾

線粒體腦肌病(mitochondrial encephalomyopathy)是由線粒體基因(mitochondrial DNA，mtDNA)和(或)核基因(nuclear DNA，nDNA)異常致使線粒體功能受損，進而產(chǎn)生一系列臨床表現(xiàn)的一組遺傳代謝性疾病。其中線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(mitochondrial encephalopathy lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)是臨床上最常見的類型，因臨床表現(xiàn)多樣，漏診及誤診率較高。本研究對我院收治的3例MELAS患者的臨床、影像、基因突變特點進行總結分析，以期進一步提高對該病的認識以及臨床診療水平。

1 臨床資料

病例1，男，33歲，以“頭痛20 d，左側肢體活動不靈3 d，抽搐1 d，視物成雙2 h”為主訴?；颊?0 d前無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，局限于前額部，疼痛呈持續(xù)性，無發(fā)熱，不伴有惡心嘔吐，當時未就診。3 d前出現(xiàn)左側肢體活動不靈，走路時左腿拖地，左手不能持物。在當?shù)蒯t(yī)院就診頭部CT提示右側顳葉大片狀低密度灶，MRI提示右側顳頂葉大片狀長T2信號，1 d前患者突然抽搐，當時意識不清、四肢抽動，發(fā)作1 min后緩解。入院前2 h，患者出現(xiàn)視物成雙。既往史：無高血壓及糖尿病史，平素經(jīng)常頭痛，未系統(tǒng)診治。家族史：(-)。神經(jīng)系統(tǒng)查體：身材矮小(身高1.6 m)，神志清楚，查體合作，言語正常，顱神經(jīng)查體未見異常。左側肢體肌力4級，右側肢體肌力5級，四肢肌張力正常，四肢腱反射正常，Babinski(L：-，R：-)，感覺系統(tǒng)查體未見異常，雙手指鼻穩(wěn)準，跟膝脛試驗未見異常。輔助檢查：頭部MRI+C：右側大腦半球顳頂枕葉大面積腦梗死灶，腦萎縮改變(見圖1～圖4)。肺部CT平掃：未見異常。頭頸部動脈CTA：右側椎動脈纖細，先天發(fā)育所致可能性大。頭部MRS：右側大腦半球顳頂枕葉病變，綜合考慮MELAS不除外。血乳酸運動負荷試驗：陽性。血常規(guī)、肝腎功、離子、心肌酶譜、風濕系列、腫瘤系列化驗均未見異常。雙耳聽力檢測：雙耳感音神經(jīng)性聾。分子遺傳檢測MELAS(m. 3243)基因檢測：外周血與尿液中均存在線粒體mt.3243A>G突變，突變比例分別為15.99%和79.25%。予德巴金口服抗癇治療，長春西汀及丁苯酞注射液靜點改善循環(huán)等治療，患者出院時頭痛、左側肢體活動不靈等癥狀明顯好轉，無抽搐發(fā)作。

病例2，男，22歲，以“頭暈、頭痛及反復抽搐6 d”為主訴?；颊? d前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈，視物旋轉，伴左側頭痛，呈持續(xù)性跳痛，程度較劇烈，無法忍受，抽搐發(fā)作3次，發(fā)作時意識不清，口吐白沫，伴小便失禁，具體持續(xù)時間不詳。來我院急診，頭部MR平掃+增強：雙側顳葉、左側枕葉腦病變，梗死？小腦萎縮？為進一步診治入院。病來視物模糊、聽力下降，伴飲水嗆咳及吞咽困難，無肢體活動不靈，無發(fā)熱，精神狀態(tài)可，飲食、睡眠可，二便正常。既往史：自訴16 y前曾患“腦膜炎”，此后記憶力下降；11 y前曾于北京協(xié)和醫(yī)院診斷“甲狀腺功能減低”。神經(jīng)系統(tǒng)查體：身材矮小(身高1.62 m)，神志清楚，言語含糊不清。雙瞳孔等大正圓，D=3.5 mm，光反應靈敏，余顱神經(jīng)查體正常，四肢肌力肌張力正常，四肢腱反射正常，Babinski(L：-，R：-)，感覺系統(tǒng)查體未見異常，雙側指鼻及跟膝脛試驗欠穩(wěn)準。輔助檢查：頭部MRI+C：雙側顳葉、左側枕葉病變，梗死？小腦萎縮(見圖5～圖8)。頭部MRS：左側顳枕葉深部病灶，考慮非腫瘤性病變，腦炎或腦梗死，結合臨床。經(jīng)胸超聲心動圖+心功能：左室心肌肥厚，心肌回聲異常，靜息狀態(tài)下左室整體收縮功能正常。雙耳聽力檢測：雙耳感音神經(jīng)性聾。血乳酸運動試驗：陽性。甲功：血清促甲狀腺激素：0.1077 mIU/L。血清乳酸脫氫酶測定720 U/L。離子、肝腎功及風濕系列化驗未見明顯異常。分子遺傳學檢測MELAS(3243點突變檢測)結果：受檢者外周血線粒體基因存在mt.3243A>G突變，突變比例約為68.75%(雜質性)。予開浦蘭抗癇治療，輔酶Q10營養(yǎng)支持治療，丹參多酚酸鹽靜點改善循環(huán)，患者出院時無抽搐發(fā)作，頭痛明顯緩解，好轉出院。

病例3，女，26歲，以“頭痛3 d，糊涂、抽搐、發(fā)熱1 d”為主訴。患者于3 d前出現(xiàn)頭痛，表現(xiàn)為全頭部持續(xù)脹痛，當時無發(fā)熱，1 d前出現(xiàn)糊涂，表現(xiàn)為不能撥電話號，穿衣服褲子往頭上套，記不住數(shù)字，反應慢，并抽搐一次，意識不清伴口吐白沫，四肢抽動，約數(shù)分鐘后緩解，無舌咬傷及尿失禁，近1 d發(fā)熱，體溫最高38.8℃，為進一步診治入院，病來無惡心嘔吐。既往史：糖尿病史0.5 y，口服二甲雙胍治療。神經(jīng)系統(tǒng)查體：身材矮小(身高1.4 m)，神志清楚，查體合作，言語及發(fā)音正常。顱神經(jīng)查體無陽性體征，左側肢體肌力3級，右側肢體肌力5級，四肢肌張力正常，四肢腱反射正常，Babinski(L：+，R：-)。感覺系統(tǒng)檢查未見異常，共濟運動查體未見異常。頭部CT：右側顳葉大面積腦梗死可能性大，雙側基底節(jié)區(qū)及右側腦室旁區(qū)鈣化灶(見圖9)。頭部MRI+C：右側顳頂枕葉改變，梗死？炎癥？雙側基底節(jié)區(qū)鈣化灶，代謝性腦病待除外，雙側小腦半球萎縮(見圖10～圖12)。經(jīng)胸超聲心動圖+心功能：心內(nèi)結構及血流未見異常。頭部MRA：雙側大腦后動脈胚胎型，雙側后交通支開放、代償。頭部MRS：右側顳枕葉病變，提示病變區(qū)乳酸積聚伴輕度膠質增生改變，不除外代謝性疾病可能。肺部CT：左肺下葉少許炎癥可能大。雙耳聽力檢測：雙耳感音神經(jīng)性聾。血乳酸運動負荷試驗：陽性?？崭寡牵?.37 mmol/L。血常規(guī)、肝腎功、離子等化驗未見異常。分子遺傳檢測MELAS(m. 3243)基因檢測：外周血存在線粒體mt.3243A>G突變，突變比例為35.5%。予開浦蘭口服抗癇治療，改善循環(huán)及營養(yǎng)支持治療，患者頭痛緩解，無抽搐發(fā)作，左側肢體肌力恢復至4級，好轉出院。

2 討 論

MELAS是線粒體腦肌病最常見的臨床類型，在1984年由Pavlakis首先報道[1]，其突出特點是卒中樣發(fā)作及高乳酸血癥，由于起病癥狀復雜多樣，臨床誤診率較高。從本文中3個病例的臨床表現(xiàn)可以看出，MELAS大多在青少年期起病，幼兒時期一般精神運動發(fā)育正常，到青少年期可出現(xiàn)智力及體力不如同齡人，身材矮小，運動不耐受等癥狀，但往往不會因此就診。最常見的起病癥狀是癇性發(fā)作、反復頭痛、嘔吐、卒中樣發(fā)作，以偏癱、皮質盲、精神障礙等為卒中樣發(fā)作的常見表現(xiàn)，并常常伴有癲癇發(fā)作。卒中樣發(fā)作會反復發(fā)生，其殘留效應可累積并逐漸損害患者的運動能力、視力和認知水平。感音神經(jīng)性耳聾在MELAS患者中較常見。大多患者平素即有頭痛病史，在卒中樣發(fā)作急性期頭痛可加重。另外，本文的病例中有1例患者并發(fā)甲減及心肌病，1例患者并發(fā)糖尿病，這在MELAS患者中并不少見，這是由于mtDNA中的A3243G突變不僅可引起神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)的病變，還是mtDNA突變糖尿病最常見的致病性點突變，且糖尿病常出現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀之前[2]。另外，A3243G突變也是導致心肌病的誘因，超過1/3的MELAS患者存在心臟受累[3]。部分患者可能出現(xiàn)精神癥狀，如抑郁、焦慮以及個性改變等。頭痛在MELAS患者中較常見，據(jù)國外報道其發(fā)生率為90%以上[4]，國內(nèi)報道為75%左右[5]，其中，緊張型頭痛最常見，高于偏頭痛樣頭痛，另外，頭痛部位多以枕及顳部為主，頭痛性質常為搏動性，疼痛程度多為中重度。同時，偏頭痛樣頭痛的患者往往癲癇發(fā)生率更高。患者常表現(xiàn)運動不耐受，血乳酸運動負荷試驗陽性。

MELAS患者頭部MRI可見跨血供區(qū)域的多皮質病變，本研究中患者病灶累及顳頂枕葉，以皮質病變?yōu)橹?，?例患者核磁共振波譜分析均顯示病變區(qū)域乳酸峰明顯升高；完善MRA等血管檢查后未發(fā)現(xiàn)明顯血管異常。MELAS可累及雙側大腦半球，也可僅累及單側，受累部位主要分布在枕葉、顳葉、頂葉、額葉、島葉[6]，亦可出現(xiàn)大腦深部核團異常信號(例如病例3雙側基底節(jié)區(qū)及右側腦室旁區(qū)鈣化灶)；也可累及小腦[7]；患者常出現(xiàn)不同程度腦萎縮。MRS檢查可發(fā)現(xiàn)病變區(qū)域N-乙酰天門冬氨酸峰( NAA) 降低、乳酸峰( Lac) 明顯升高。在臨床MELAS卒中樣病灶需與腦梗死鑒別，其要點是病灶分布不能用血管支配區(qū)域解釋，且多呈層狀壞死，如連續(xù)復查頭部MRI，可發(fā)現(xiàn)病灶的轉歸與腦梗死有著明顯的不同，MELAS的病灶易“遷移”，新舊病灶交替或共存，舊病灶一般會縮小或消失[8]。與肌肉活檢相比，基因檢測因其無創(chuàng)性，越來越容易被患者接受，也是目前確診MELAS最為準確的手段。目前已知有20多種mtDNA的突變類型，約80%患者表現(xiàn)為MT-TL1基因3243 位點A-G突變。本研究中的3例患者行基因檢測證明均為A3243G突變。mtDNA突變的線粒體病多為母系遺傳病，只有突變的mtDNA達到一定閾值才會出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。遺傳數(shù)據(jù)是解釋MELAS臨床和肌肉活檢結果的先決條件[9]。有研究顯示[10]，肌肉活檢對確定MELAS的診斷相關性有限，該研究中的12例臨床表現(xiàn)符合MELAS特征且基因檢測證實為A3243G突變的患者中只有7例肌活檢病理陽性。

MELAS患者的管理是困難的，目前還沒有標準化的治療方法。一旦卒中樣發(fā)作開始，患者的全身狀態(tài)可能迅速下降，可發(fā)生多器官功能障礙。因此，必須認識到早期診斷MELAS綜合征，積極治療癲癇及卒中樣發(fā)作的重要性。大多MELAS引起的癇性發(fā)作是難治性的，臨床治療效果差，國外有研究證明吡侖帕奈(Perampanel)對MELAS相關癇性發(fā)作的有效性[11]，作為一種選擇性的、非競爭性的AMPA(α-氨基-3-羥基-5甲基-4-異唑丙酸)受體拮抗劑，由于其獨特的藥效學特性，已成為MELAS相關難治性癲癇的一種有前途的選擇。

圖1～圖4 病例1，頭部MRI+C：右側大腦半球顳頂枕葉大面積長T1、長T2信號，F(xiàn)LAIR上呈高信號，增強掃描可見腦回樣強化

圖5～圖8 病例2，頭部MRI+C：雙側顳葉、左側枕葉長T1、長T2信號，F(xiàn)LAIR上呈高信號，增強掃描未見明顯強化

圖9～圖12 病例3，頭部CT：右側顳枕葉大面積低密度灶，雙側基底節(jié)區(qū)及右側腦室旁區(qū)鈣化灶(見圖9)。頭部MRI+C：右側顳頂枕葉長T1、長T2信號，F(xiàn)LAIR上呈高信號(見圖10～12)

總之，MELAS反映了一個具有異質性遺傳背景的臨床概念[12]，不應該只根據(jù)特定突變的存在來診斷MELAS，而是必須選擇特定的臨床組成的綜合征。MELAS最具體的組成及標志是卒中樣發(fā)作，雖然卒中樣發(fā)作最初在MELAS中被描述，但在伴有不規(guī)則紅纖維的肌陣攣性癲癇、Kearns Sayre綜合征、Saguenay Lac St-Jean細胞色素氧化酶(COX)缺乏、Leigh綜合征以及FASTKD2基因突變導致的非特異性線粒體疾病中偶爾也會發(fā)生卒中樣發(fā)作。乳酸性酸中毒、腦病和癲癇是非特異性術語，在其他線粒體疾病中也經(jīng)常發(fā)生，應注意甄別。