投資生物制藥，到底是在投資什么？

吳洋洋

人類(lèi)離治愈癌癥已越來(lái)越近。

2018年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，就頒給了兩位研究用免疫療法治療癌癥的科學(xué) 家。

一位是美國(guó)科學(xué)家詹姆斯·艾利森（James Allison），他發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞—T細(xì)胞的表面有一種名為CTLA-4（Cytotoxic T-Lymphocyte Associated antigen 4，細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原）的蛋白分子，它能阻擋T細(xì)胞“殺死”癌癥。一些腫瘤細(xì)胞只要想方設(shè)法讓CTLA-4發(fā)揮作用，就能避免T細(xì)胞將它們識(shí)別出來(lái)，從而逃避追殺。所以反過(guò)來(lái)，給癌癥患者注射CTLA-4的抑制劑，可以幫助免疫細(xì)胞重新發(fā)揮作用。運(yùn)用這套理論研發(fā)出來(lái)的CTLA-4單克隆抗體（簡(jiǎn)稱(chēng)“單抗”），就能成功將晚期黑色素瘤（Metastatic Melanoma）患者的存活時(shí)間從6.4個(gè)月延長(zhǎng)到10個(gè)月。

另一位科學(xué)家是來(lái)自日本的本庶佑，他的發(fā)現(xiàn)和艾利森十分相似—T細(xì)胞表面的PD-1（Programmed cell death protein 1，程序性細(xì)胞死亡蛋白1）具有和CTLA-4類(lèi)似的功能。

這類(lèi)通過(guò)改良人體免疫系統(tǒng)治病的方法正成為治療癌癥的新路徑，比如隨之獲得大量關(guān)注的CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑等生物藥，它們是使用生物工程技術(shù)生產(chǎn)的藥物—不同于在試管里制造化學(xué)反應(yīng)合成的化學(xué)藥，生物藥是把細(xì)胞當(dāng)成工廠，然后把諸如可以抑制PD-1的蛋白質(zhì)的基因片段送進(jìn)這些“工廠”，這些基因片段就可以在適宜的溫度、養(yǎng)分和適時(shí)的攪拌等正確的“養(yǎng)殖”技術(shù)下，快速?gòu)?fù)制、繁殖出更多的抗PD-1蛋白。

“關(guān)注”這個(gè)詞可能已經(jīng)不足以描述生物制藥領(lǐng)域眼下的火熱了。事實(shí)上，科研機(jī)構(gòu)的前沿結(jié)果剛剛揭開(kāi)面紗，醫(yī)療市場(chǎng)和投資機(jī)構(gòu)已幾乎同時(shí)蜂擁而至。

2018年，全球排名前十的暢銷(xiāo)藥中，有8種是生物藥—10年前，這個(gè)榜單的半壁江山還歸化學(xué)藥所有。它們的名字后綴大多都有“單抗”字樣。其中排名第一的是生物藥修美樂(lè)，主治類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，2018年度全球銷(xiāo)售額高達(dá)190億美 元。

資本也在快速跟進(jìn)。根據(jù)生物技術(shù)平臺(tái)ChinaBio的數(shù)據(jù)，僅中國(guó)市場(chǎng)，2016年，生物藥所屬的中國(guó)生命科學(xué)領(lǐng)域的投資規(guī)模達(dá)到53億美元，較5年前增加近10倍。而2017年，該領(lǐng)域吸收同等規(guī)模的資金只用了6個(gè)月時(shí)間。

生物藥通常都以蛋白質(zhì)的形態(tài)存在，因此其分子量通常高達(dá)15萬(wàn)dal（道爾頓，原子質(zhì)量單位，1dal=碳12原子質(zhì)量的1/12），而化學(xué)藥的分子量通常不到1000dal，連生物藥分子質(zhì)量的百分之一都不到。

如果把化學(xué)藥比喻成一個(gè)房間，生物藥就是結(jié)構(gòu)龐大而復(fù)雜的體育場(chǎng)，擁有這種復(fù)雜結(jié)構(gòu)的大分子很難通過(guò)簡(jiǎn)單的化學(xué)反應(yīng)加減出來(lái)—即便可以，也幾乎沒(méi)有人解得出其中涉及的反應(yīng) 式。

不過(guò)兩者的本質(zhì)區(qū)別并不在于藥品的分子量大小。藥物的投資史，既是技術(shù)的演進(jìn)史，也是人類(lèi)面對(duì)疾病的觀念史。它們共同作用，促成了生物藥在商業(yè)上的“反轉(zhuǎn)”。

化學(xué)藥的“敗走”

20世紀(jì)初，憑借合成化學(xué)的發(fā)展，藥學(xué)家可以在實(shí)驗(yàn)室里合成治愈疾病的化合物。最開(kāi)始，他們只是人工合成一些自然界已發(fā)現(xiàn)的藥物—弄懂它們的分子式，然后根據(jù)化學(xué)反應(yīng)公式在實(shí)驗(yàn)室里合成，比如青霉素。

20世紀(jì)后期，藥學(xué)家的工作變成了發(fā)明和創(chuàng)造化合物，因?yàn)樗麄冋媾R越來(lái)越多原先并沒(méi)有天然藥物可以解決的疾病，比如治療抑郁癥的鹽酸氟西汀，它是由苯氧基對(duì)位引入三氟甲基合成的，其更被大眾熟知的名字是百憂解。

化學(xué)藥高度依賴合成化學(xué)，也高度依賴人力、物力和財(cái)力的堆積，這某種程度上也意味著，其研發(fā)效率會(huì)越來(lái)越低。理論上，化學(xué)藥的研發(fā)過(guò)程是先找到“靶點(diǎn)”，再倒推理想的分子結(jié)構(gòu)，然后交給實(shí)驗(yàn)室的化學(xué)家尋找匹配的物質(zhì)。但是到了這一環(huán)節(jié)，研發(fā)就陷入到了一種充滿偶然性的試錯(cuò)模式中。

其中涉及規(guī)模巨大的計(jì)算量。所有已知的單步有機(jī)化學(xué)反應(yīng)大約有1240萬(wàn)個(gè)，每一步化學(xué)反應(yīng)后要再評(píng)估最有可能成功發(fā)生的下一步反應(yīng)是什么，而每個(gè)“分支”又都有下一個(gè)“分支”。整個(gè)過(guò)程類(lèi)似于圍棋，只不過(guò)每個(gè)分支對(duì)應(yīng)的下一步的可能性不是固定的。一個(gè)最明顯的結(jié)果就是，報(bào)告有新反應(yīng)類(lèi)型的出版物數(shù)量每10年就會(huì)翻一番。

自1960年代以來(lái)，化學(xué)藥公司就試圖利用計(jì)算機(jī)規(guī)劃有機(jī)化學(xué)合成，但收效甚微。而且隨著被注冊(cè)為專(zhuān)利的分子越來(lái)越多，可拿來(lái)直接開(kāi)發(fā)的分子已越來(lái)越少：假如A公司的專(zhuān)利公布顯示它成功開(kāi)發(fā)了A分子，那么其他公司就要換一種思路重新設(shè)計(jì)屬于自己公司的潛力分子—哪怕它們的潛力分子已走在臨床實(shí)驗(yàn)的途中。

還有一個(gè)致命問(wèn)題是，化學(xué)藥很長(zhǎng)時(shí)間都沒(méi)有在糖尿病、癌癥等危及生命的重要疾病領(lǐng)域取得突破了。以糖尿病為例，早在1889年，兩位俄國(guó)科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了胰腺和糖尿病之間的關(guān)系，另有一位加拿大醫(yī)生在1921年成功提取出胰島素，但直到今天，化學(xué)合成胰島素（5700dal）的成熟方法依然沒(méi)有出現(xiàn)。

在1982年美國(guó)醫(yī)藥公司禮來(lái)推出使用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的“人源”胰島素之前，市場(chǎng)上銷(xiāo)售的胰島素大多是從豬或牛的胰臟組織中提取的，或者以豬或牛的氨基酸為原料，在體外合成相應(yīng)的胰島素。平均7.5公斤新鮮豬或牛胰臟中可提取1克胰島素，按目前全球的6000萬(wàn)糖尿病患者、每人每年約需1克胰島素計(jì)算，全球每年需要為此準(zhǔn)備4.5億公斤新鮮胰臟。這幾乎是辦不到的。

而無(wú)論是提取，還是氨基酸合成的豬/牛胰島素，都有一個(gè)適應(yīng)性的問(wèn)題難以解決。豬胰島素與人胰島素存在1至4個(gè)氨基酸的不同，注射了這種胰島素的糖尿病患者基本都會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，導(dǎo)致注射部位的皮下脂肪或萎縮或增生—牛胰島素也是如此。

差不多同一時(shí)期，外科手術(shù)和化學(xué)療法相繼從抗癌的“戰(zhàn)斗”中敗下陣來(lái)：化學(xué)制劑在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也殺死了正常細(xì)胞；而一停止用藥，癌細(xì)胞就卷土重來(lái)，并且比上次來(lái)得更兇猛—那些成功從上一輪抗癌大戰(zhàn)中活下來(lái)的癌細(xì)胞已經(jīng)演化出了更強(qiáng)的耐藥性，癌癥治療因此變成了一場(chǎng)“不停奔跑才能停在原地”的無(wú)望戰(zhàn)爭(zhēng)。

新抗癌“革命”

正當(dāng)化學(xué)家們面臨窘境的時(shí)候，另一支來(lái)自生物學(xué)家的隊(duì)伍顯現(xiàn)出了他們?cè)诮鉀Q這些疑難雜癥上的潛力。

1950年代到1980年代的30年，是分子生物學(xué)發(fā)展的黃金時(shí)期。包括基因測(cè)序和基因重組在內(nèi)的基因工程技術(shù)都是在這30年完成的。

1950年代，DNA作為遺傳物質(zhì)的特性及其雙螺旋結(jié)構(gòu)已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，同時(shí)被建立的還有基因和蛋白質(zhì)之間的關(guān)系—通俗點(diǎn)說(shuō)，就是基因決定蛋白質(zhì)長(zhǎng)什么樣。

到了1969年，美國(guó)加州大學(xué)的生化學(xué)家Herbert Boyer注意到了一種普通的內(nèi)臟細(xì)菌—大腸桿菌，這種細(xì)菌所攜帶的一種酶可以將DNA鏈切斷。在一次于夏威夷舉辦的會(huì)議中，Boyer邂逅了斯坦福大學(xué)的微生物學(xué)教授Stanley Cohen，后者當(dāng)時(shí)正在研究DNA中可以自我復(fù)制的結(jié)構(gòu)“質(zhì)?！薄⑦@一過(guò)程與Boyer發(fā)現(xiàn)的DNA剪切技術(shù)結(jié)合，兩人實(shí)現(xiàn)了DNA重組和繁殖的完整技術(shù)：將DNA片段組合成需要的結(jié)構(gòu)，將之植入細(xì)菌細(xì)胞中，接著就可以等著這些細(xì)胞“工廠”繁殖出滿足特殊需要的蛋白質(zhì)了。

不久后，資本也注意到了這一領(lǐng)域。

1975年，時(shí)年29歲的風(fēng)險(xiǎn)投資者羅伯特·斯萬(wàn)森（Robert Swanson）就看到了這種把細(xì)胞作為“工廠”制造蛋白質(zhì)的商業(yè)前景，他和Boyer見(jiàn)了面，第二年，兩人就創(chuàng)辦了全球第一家生物技術(shù)公司基因泰克（Genentech）。公司成立后，兩人合作研發(fā)的第一款產(chǎn)品就是人源胰島素—使用人體胰島素的DNA作為復(fù)制對(duì)象，它根本性地解決了此前的豬/牛源胰島素在人體內(nèi)的適應(yīng)性問(wèn) 題。

“沒(méi)有（基因重組的）技術(shù)突破，你都不知道怎么去生產(chǎn)這些藥物?！卑贊?jì)神州生物藥研發(fā)負(fù)責(zé)人李康對(duì)《第一財(cái)經(jīng)》雜志說(shuō)。

類(lèi)似的后來(lái)居上也在癌癥領(lǐng)域上演。1960年代，哈佛醫(yī)學(xué)院的Judah Folkman還是個(gè)手拿手術(shù)刀“追殺”腫瘤細(xì)胞的小兒外科醫(yī)生。然而到了1971年，這位腫瘤“獵人”已經(jīng)筋疲力盡了，他開(kāi)始站到了同行們的“對(duì)立面”。

在當(dāng)年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，F(xiàn)olkman發(fā)表一篇論文稱(chēng)，腫瘤可以分泌一種“腫瘤促血管生成因子”（Tumor Angiogenesis Factor，TAF），這種因子會(huì)利用人體的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)促成血管在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部生成，從而使得腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)和繁殖。那么，想辦法阻止這些血管生長(zhǎng)就可能“餓死”腫瘤細(xì)胞。

“腫瘤促血管生成因子”最終并沒(méi)有被提純出來(lái)，不過(guò)根據(jù)Folkman的理論，1989年，基因泰克的研究員發(fā)現(xiàn)了另一種促進(jìn)血管生長(zhǎng)的“血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子”（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF），并于同一年完成對(duì)VEGF的基因測(cè)序—這一技術(shù)彼時(shí)剛剛在4年前由一位英國(guó)生化學(xué)家發(fā)明出來(lái)，即通過(guò)向未知順序的DNA試管引入已知堿基，當(dāng)該堿基與相應(yīng)DNA片段結(jié)合后就終止化學(xué)反應(yīng)，從而逐個(gè)確定DNA堿基順 序。

剛面世不久的測(cè)序技術(shù)，加上經(jīng)由胰島素生產(chǎn)而日益成熟的基因重組技術(shù)，使得基因泰克很快就研發(fā)出了對(duì)抗VEGF的抗體“安維汀”。有腫瘤細(xì)胞的小鼠接受這種抗體注射后，腫瘤生長(zhǎng)速度降低了70%至90%。

如果說(shuō)Boyer奠定的是生物藥的生產(chǎn)技術(shù)，那么Folkman開(kāi)創(chuàng)的就是癌癥治療的新思路。這種新思路不再是用化學(xué)制劑“毒”死癌細(xì)胞，而是了解它的生長(zhǎng)機(jī)制，然后阻斷這種機(jī)制。

若向前追溯，F(xiàn)olkman追隨的其實(shí)是醫(yī)學(xué)界自天花肆虐的19世紀(jì)就開(kāi)始使用的“免疫療法”，即通過(guò)向免疫系統(tǒng)輸送它未能自動(dòng)合成的抗體來(lái)治病。

半個(gè)多世紀(jì)前，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主Frank Macfarlane Burnet曾提出“癌癥免疫監(jiān)控”理論。他認(rèn)為，人體每天都可能會(huì)產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞，但免疫系統(tǒng)的監(jiān)控與T細(xì)胞的殺傷作用，避免了這些腫瘤細(xì)胞發(fā)展成為真正的癌癥，即無(wú)法被根除的腫瘤細(xì)胞。

T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞或其他進(jìn)入身體的有害物質(zhì)的方法很多元，有時(shí)候是制造抗體“鎖住”腫瘤細(xì)胞的手腳，實(shí)在不能殺死，T細(xì)胞有時(shí)候還會(huì)制造出一層膜把有害的外來(lái)物質(zhì)隔離起來(lái)。

“從治療疾病的理念上說(shuō)，生物藥與化學(xué)藥有革命性的不同。簡(jiǎn)單說(shuō)，生物制藥就是生產(chǎn)抗體?！辈指褚蟾窈采镏扑庁?fù)責(zé)人羅家立對(duì)于《第一財(cái)經(jīng)》雜志說(shuō)，“相對(duì)于化學(xué)藥，生物藥是顛覆性 的。”

硅谷的另一半投資

可以說(shuō)，20世紀(jì)的最后20年，硅谷的風(fēng)險(xiǎn)投資一部分給了互聯(lián)網(wǎng)，另一部分就給了生物技 術(shù)。

基因泰克1976年成立的時(shí)候，估值只有40萬(wàn)美元，經(jīng)過(guò)兩年的融資之后，其估值飆升至1100萬(wàn)美元。到2009年被羅氏買(mǎi)走全部股份時(shí)，它的收購(gòu)價(jià)達(dá)到468億美元，接近比它早100年成立的惠氏。

根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)機(jī)構(gòu)IMS Health的數(shù)據(jù)，目前全球前十大生物制藥公司都是在近一二十年間成立的?；蛱┛顺闪⒅蟮牡?年，也就是1980年，另一群科學(xué)家和風(fēng)險(xiǎn)投資家合作創(chuàng)建了安進(jìn)（Amgen），其第一個(gè)產(chǎn)品是紅細(xì)胞生長(zhǎng)素。和基因泰克一樣，安進(jìn)的誕生地也是美國(guó)西部的加利福尼亞。基因泰克被羅氏收購(gòu)后，安進(jìn)成為全球最大的生物技術(shù)公司。

這些聚集在美國(guó)硅谷的生物技術(shù)公司首先拿下的領(lǐng)域是糖尿病和癌癥。目前，全球正在開(kāi)發(fā)的284種生物技術(shù)藥物中，有40%用于腫瘤的治療。不過(guò)，它們用DNA重組法可以生產(chǎn)的“藥物”范圍已經(jīng)從胰島素、抗體，擴(kuò)展到了酶、荷爾蒙、干擾素、白間素、促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素等更廣泛的生物大分子制品。

生物技術(shù)的投資熱潮，也使得“全球制藥工廠”從德國(guó)轉(zhuǎn)移到美國(guó)。另外，因?yàn)槿祟?lèi)基因組計(jì)劃（HGP）于2000年基本完成DNA測(cè)序，這股浪潮甚至在當(dāng)年互聯(lián)網(wǎng)泡沫破滅時(shí)也沒(méi)有受到大的影響。

人類(lèi)基因組包含大約31.6億個(gè)堿基，整個(gè)HGP項(xiàng)目由6個(gè)國(guó)家的數(shù)百位科學(xué)家共同完成?！坝辛嘶驁D譜，你就知道什么（DNA片段）跟什么（DNA片段）結(jié)合是正常的，什么和什么結(jié)合會(huì)生病?！绷_家立說(shuō)，生物藥的研發(fā)會(huì)因此變得有典可查，而不再是和化學(xué)藥一樣地盲目試錯(cuò)。

中國(guó)公司差不多晚了30年時(shí)間才加入這股新浪潮。目前中國(guó)IPO募資前3位的生物制藥公司百濟(jì)神州、君實(shí)生物和信達(dá)生物分別創(chuàng)立于2010年、2012年和2011年。

中國(guó)選手來(lái)得晚，勢(shì)頭卻更兇猛。根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)公司PitchBook的數(shù)據(jù)，2018年第一季度，總部位于中國(guó)的風(fēng)險(xiǎn)投資基金向美國(guó)私營(yíng)生物技術(shù)公司注入了14億美元，約占此類(lèi)公司第一季度37億美元募資總額的40%。而據(jù)《華爾街日?qǐng)?bào)》今年7月份的報(bào)道，至少有6家中國(guó)生物技術(shù)行業(yè)的初創(chuàng)公司在美國(guó)設(shè)立了辦公室，其中就包括百濟(jì)神州。后者目前有美國(guó)雇員400多人，它還曾在2015年將基因泰克公司的醫(yī)療主任Eric Hedrick挖走，目前，該公司已有3種實(shí)驗(yàn)藥物開(kāi)展實(shí)驗(yàn)并接近完成。

雖然都被歸類(lèi)為生物技術(shù)公司或生物制藥公司，這些公司其實(shí)分為4類(lèi)：一類(lèi)公司在做真正的原研生物藥；一類(lèi)是快速跟進(jìn)型的，比如恒瑞、貝達(dá)藥業(yè)、東陽(yáng)光，它們所開(kāi)發(fā)的多是已在國(guó)外被證實(shí)的藥物，通過(guò)和進(jìn)口藥打“時(shí)間差”獲利；另一類(lèi)是買(mǎi)進(jìn)特許經(jīng)營(yíng)權(quán)，比如再鼎醫(yī)藥、華領(lǐng)醫(yī)藥、歌禮，這類(lèi)公司的臨床開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，但能否持續(xù)還在于是否能一直買(mǎi)到最好的藥 物。

最后一類(lèi)其實(shí)是服務(wù)于上述產(chǎn)品公司的服務(wù)企業(yè)，比如藥明康德就在CRO（Contract Research Organization，研究外包服務(wù)）領(lǐng)域聲名顯赫，以88億美元的市值位列全球CRO公司之首。今年5月6日，藥明康德收購(gòu)的美國(guó)臨床研究服務(wù)公司Pharmapace的主要業(yè)務(wù)內(nèi)容，就是為藥物公司客戶提供臨床實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)管理等服務(wù)。

生物制藥大事記

2018年全球十大暢銷(xiāo)藥

另外，像勃林格殷格翰這樣的綜合型制藥企業(yè)所涉足的生物藥業(yè)務(wù)其實(shí)是CMO（Contract Manufacture Organization，合同生產(chǎn)），即作為一個(gè)生產(chǎn)型公司為其他生物藥研發(fā)企業(yè)代工。目前全球上市的54個(gè)生物藥產(chǎn)品中有32個(gè)是由勃林格殷格翰代工的。

要為這個(gè)領(lǐng)域的投資標(biāo)的估值很難。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)市場(chǎng)的新藥研發(fā)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)是：一期臨床實(shí)驗(yàn)有60%的成功率，二期會(huì)經(jīng)歷“死亡之谷”，成功率只有30%多，三期成功率重回60%，再乘上三期后審批獲批的概率90%。整個(gè)過(guò)程算下來(lái)，一款新藥從確定為潛力分子到最后成功上市的 概率不到10%。這意味著無(wú)論在什么階段介入都有很高的投資風(fēng)險(xiǎn)。

“總體上來(lái)說(shuō)，中國(guó)（生物藥公司）跟美國(guó)比還是有一些差距的，大部分企業(yè)沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)完整的周期?！睗?jì)峰資本創(chuàng)始人余征坤在一個(gè)名為“聰明的投資者”的組織籌辦的一次生物制藥論壇上說(shuō)。

所謂完整的周期，指的是像基因泰克、安進(jìn)等成立40年左右的美國(guó)公司，都已經(jīng)歷過(guò)從新藥研發(fā)到導(dǎo)入市場(chǎng)、獲利后再次投入研發(fā)的商業(yè)循環(huán)。而中國(guó)的生物藥公司目前都還處于第一批藥的研發(fā)投入階段?！斑@只是在走上半場(chǎng)，還沒(méi)到下半場(chǎng)?！庇嗾骼ふf(shuō)。

“下半場(chǎng)”在哪里？

盡管研發(fā)成本與投資風(fēng)險(xiǎn)依然高昂，這并不影響投資者的信心。

生物藥所代表的免疫療法及其過(guò)往在慢性病領(lǐng)域的表現(xiàn)，使業(yè)界認(rèn)為這種藥物既能解決風(fēng)濕、糖尿病、HIV、腫瘤等免疫類(lèi)疾病，也有潛力解決抑郁、阿爾茨海默癥等神經(jīng)衰退類(lèi)疾病。后面這些領(lǐng)域目前還主要由化學(xué)藥占據(jù)主導(dǎo)地位。

而生物技術(shù)仍有巨大發(fā)展空間。在通過(guò)基因重組技術(shù)重組某單一蛋白質(zhì)抗體的基礎(chǔ)上，一個(gè)更進(jìn)一步的嘗試是重新設(shè)計(jì)T細(xì)胞—即細(xì)胞療法（也叫“CAR-T”療法）。作為一種免疫療法，CAR-T首先提取患者體內(nèi)的T細(xì)胞，為其設(shè)計(jì)并裝上名為嵌合抗原受體（CAR）的特殊結(jié)構(gòu)，使其具有識(shí)別和攻擊體內(nèi)癌細(xì)胞的能力，然后再將這種改造后的T細(xì)胞在體外大規(guī)模生產(chǎn)后輸入患者體內(nèi)。

還記得前面提到的基因圖譜嗎？一個(gè)由它揭示的重要現(xiàn)象是，有些惡性腫瘤可以擁有十幾種不同DNA組合的基因，其中一些已被驗(yàn)證只對(duì)特定的藥物產(chǎn)生反應(yīng)。這部分解釋了之前所有制藥公司發(fā)布的藥物為什么只能緩解而不能根治癌癥，原因就是，那些所謂的“靶向藥”（通常是小分子化學(xué)藥）和“單抗”，確實(shí)只能定向解決某單一分子或單一蛋白質(zhì)的問(wèn)題，無(wú)法完全抵御變體眾多的腫瘤細(xì)胞。也就是說(shuō)，這些過(guò)往藥物對(duì)解決像癌癥這樣的復(fù)雜疾病必要，但不充分。把整個(gè)T細(xì)胞作為改造對(duì)象的細(xì)胞療法看起來(lái)有潛力解決這個(gè)問(wèn)題。

另一項(xiàng)被部分人看好的是名為“Crispr”的基因編輯技術(shù)。Crispr本是細(xì)菌的免疫系統(tǒng)，通過(guò)改良，再將其輸送進(jìn)患有艾滋病的人體內(nèi)，這個(gè)Crispr系統(tǒng)就能把受感染的人類(lèi)T細(xì)胞上的艾滋病病毒清除干凈。但這種技術(shù)究竟是在生產(chǎn)藥物，還是在為患者實(shí)施手術(shù)，仍然充滿爭(zhēng)議?！吧锼幹皇切薷摹幬锏幕颍绻撬?，最后就要通過(guò)代謝離開(kāi)人體，但Crispr技術(shù)實(shí)際上還修改了人的基因?！崩羁嫡f(shuō)。

投資者愿意下注生物制藥，還源于這種新興藥物的競(jìng)爭(zhēng)壁壘。化學(xué)藥公司要進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域還有很多商業(yè)上的障礙，首先，兩者背后依靠的是完全不同的知識(shí)體系，生物藥的研發(fā)需要生物技術(shù)系的高材生，而不是化學(xué)系的精英。其次，無(wú)論生產(chǎn)還是仿制生物藥都不是一項(xiàng)簡(jiǎn)單的任務(wù)。

與化學(xué)藥可以在標(biāo)準(zhǔn)化的化學(xué)反應(yīng)池里快速生產(chǎn)出來(lái)不同，生物藥的生產(chǎn)更類(lèi)似于養(yǎng)殖業(yè)，決定成敗的是包括通氧量、氧壓、攪拌頻率、攪拌速度等在內(nèi)的生產(chǎn)工藝的參數(shù)，而不是分子結(jié)構(gòu)。

即便目前可以通過(guò)像勃林格殷格翰這樣的生物藥代工廠解決生產(chǎn)環(huán)節(jié)，若要像仿制化學(xué)藥那樣做仿制生物藥，第一件事就是要有一個(gè)細(xì)胞器，且要跟專(zhuān)利方用的完全一樣?！叭绻麚Q一個(gè)細(xì)胞器來(lái)生產(chǎn)，審批部門(mén)就會(huì)說(shuō)你的東西跟它（仿制對(duì)象）不是同一個(gè)產(chǎn)品?！崩羁嫡f(shuō)，“哪怕是拿到了同樣的細(xì)胞器，生產(chǎn)出來(lái)后，還要從一期到三期的臨床，重新走一遍?！奔幢愣寂芡耍７抡呱a(chǎn)的產(chǎn)品也只能被稱(chēng)為類(lèi)似藥。

因?yàn)樯a(chǎn)工藝的復(fù)雜性，原研型的生物藥會(huì)比原研化學(xué)藥有更長(zhǎng)的產(chǎn)品生命周期—這也就意味著更可觀的商業(yè)回報(bào)。

化學(xué)藥在20年專(zhuān)利到期時(shí)會(huì)遭遇斷崖式的銷(xiāo)售下跌。以輝瑞旗下的立普妥為例，這款化學(xué)藥物主治心臟病，年銷(xiāo)售最高時(shí)達(dá)到150億美元，然而2009年專(zhuān)利到期時(shí)，當(dāng)年銷(xiāo)售額連15億美元都沒(méi)有實(shí)現(xiàn)。

這種現(xiàn)象在生物藥身上并沒(méi)有出現(xiàn)，目前躋身全球前十大暢銷(xiāo)藥的8個(gè)生物藥中，6種都已超過(guò)專(zhuān)利期，包括排名第一的修美樂(lè)（2016年到期），安進(jìn)的Enbrel單抗甚至早在2012年就到了專(zhuān)利期。

全球各大制藥公司正越來(lái)越多地將研發(fā)和采購(gòu)重心轉(zhuǎn)移到生物藥這種大分子產(chǎn)品上。對(duì)許多玩家來(lái)說(shuō)，最大的挑戰(zhàn)不是要不要進(jìn)入這一領(lǐng)域，而是如何進(jìn)入。