腦梗死靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化與脂質(zhì)代謝異常的相關(guān)性研究

楊涌濤　金戈　李鑫　鄭方碩　黃瑩　展群嶺

摘要：目的? 探討急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后脂質(zhì)代謝與出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系。方法? 回顧性分析2016年3月～2019年1月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性缺血性卒中重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓患者57例。溶栓后2 h和24 h分別行顱腦CT檢查，收集患者的人口學(xué)資料（性別、年齡等）及脂質(zhì)代謝相關(guān)指標(biāo)。單因素分析是否發(fā)生出血轉(zhuǎn)化患者上述指標(biāo)的差異，利用ROC曲線將單因素分析中有意義的影響因素作為溶栓后出血轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)因素進(jìn)行分析。結(jié)果? ①接受靜脈溶栓治療后12例患者發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化，45例未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率為21.05%;②單因素分析結(jié)果顯示，出血轉(zhuǎn)化患者靜脈溶栓前基線血清脂蛋白a水平未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;③血清脂蛋白a預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化的ROC曲線分析提示溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的最佳分割點(diǎn)是114.50 mg/L，敏感性為64.40%，特異性為75.00%，曲線下面積為0.701（95%CI：0.555～0.847），入院時(shí)Lp（a）水平≥ 114.50 mg/L的患者出血轉(zhuǎn)化率（9.38%）低于Lp（a）水平在0～114.50 mg/L的患者（36.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 缺血性腦卒中rt-PA 靜脈溶栓前基線血清脂蛋白a水平降低是出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素，針對(duì)血脂成分合理用藥，調(diào)整脂代謝異常，預(yù)防和減少腦梗死后靜脈溶栓出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：腦梗死;溶栓;出血轉(zhuǎn)化;危險(xiǎn)因素;脂蛋白a

中圖分類號(hào)：R743.3? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.024

文章編號(hào)：1006-1959（2019）14-0075-03

Abstract：Objective? To investigate the relationship between lipid metabolism and hemorrhagic transformation after intravenous thrombolysis in patients with acute ischemic stroke.Methods? A retrospective analysis of 57 patients with acute ischemic stroke and recombinant tissue plasminogen activator （rt-PA） intravenous thrombolysis was performed in our department of neurology from March 2016 to January 2019. CT scans were performed at 2 h and 24 h after thrombolysis， and demographic data （gender， age， etc.） and lipid metabolism related indicators were collected. Univariate analysis was performed to determine whether there was a difference in the above-mentioned indicators in patients with hemorrhagic transformation. The ROC curve was used to analyze the significant influencing factors in the single factor analysis as predictors of hemorrhagic transformation after thrombolysis. Results? ①After intravenous thrombolysis， hemorrhagic transformation occurred in 12 patients， and 45 patients did not undergo hemorrhagic transformation. The incidence of hemorrhagic transformation was 21.05%.②Univariate analysis showed that patients with hemorrhagic transformation had no statistically significant changes in baseline serum lipoprotein a levels before intravenous thrombolysis （P<0.05）.③The ROC curve analysis of serum lipoprotein a predicting hemorrhagic transformation suggests that the optimal segmentation point for hemorrhagic transformation after thrombolysis is 114.50 mg/L，sensitivity is 64.40%， specificity is 75.00%， and the area under the curve is 0.701 （95%CI）：0.555～0.847）， the bleeding conversion rate （9.38%） of patients with Lp（a） level ≥ 114.50 mg/L at admission was lower than that of patients with Lp（a） level between 0 and 114.50 mg/L （36.00%），the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion? The decrease of serum serum lipoprotein a level in rt-PA before thrombolysis is a risk factor for hemorrhagic transformation. It is a rational use of blood lipid components to regulate abnormal lipid metabolism and prevent and reduce the conversion of intravenous thrombolytic hemorrhage after cerebral infarction.

Key words：Cerebral infarction;Thrombolysis;Hemorrhagic transformation;Risk factors; Lipoprotein a

腦卒中（cerebral stroke）的全球發(fā)病率約為258/10萬(wàn)，目前已成為全球范圍的首要致殘?jiān)蚝偷诙笾滤涝騕1]。急性缺血性卒中（acute ischemic? stroke，AIS）占全部卒中的60%～80%[2]，重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓是腦梗死患者的臨床首選治療措施，出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）是溶栓治療后一種常見(jiàn)并發(fā)癥，一般發(fā)病于溶栓后24 h內(nèi)，對(duì)患者臨床療效及預(yù)后效果均造成了不利影響，嚴(yán)重者可加重腦梗死病情并導(dǎo)致患者死亡[3]。腦梗死后出血轉(zhuǎn)化患者血脂異常的發(fā)生率較高，說(shuō)明脂代謝異常會(huì)增加腦梗死后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的可能性[4]。目前溶栓后出血轉(zhuǎn)化與脂質(zhì)代謝的關(guān)系研究較少，是否存在相關(guān)性并不明確。本文將探索血脂水平在預(yù)測(cè)急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓后發(fā)生HT的應(yīng)用價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料? 回顧性分析2015年12月～2019年1月于中國(guó)科學(xué)院大學(xué)重慶仁濟(jì)醫(yī)院/重慶市第五人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的AIS患者57例，均接受rt-PA靜脈溶栓治療。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者或患者家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次出現(xiàn)AIS;②靜脈溶栓前行顱腦CT檢查排除顱內(nèi)出血;③符合2017年中國(guó)卒中學(xué)會(huì)關(guān)于AIS靜脈溶栓治療入選標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①舒張壓>100 mmHg，收縮壓>180 mmHg;②發(fā)病時(shí)間>4.5 h;③橋接機(jī)械取栓等血管內(nèi)治療的患者。

1.2方法? 對(duì)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的急性腦梗死患者予以0.9 mg/kg的rt-PA靜脈溶栓治療，其中10%在1～2 min內(nèi)靜脈推注，其余90%于60 min內(nèi)持續(xù)靜脈滴注。溶栓后2 h和24 h分別行顱腦CT檢查，根據(jù)有無(wú)HT將其分為出血轉(zhuǎn)化和未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化患者。收集如下臨床資料：①人口學(xué)資料（性別、年齡等）;②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：溶栓前基線甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C），血清脂蛋白a [Lp（a）]。比較患者上述指標(biāo)的差異，利用ROC曲線對(duì)溶栓后出血轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)因素進(jìn)行分析。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 本次實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料使用[n（%）]進(jìn)行描述，比較采用？字2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn);計(jì)量資料以M（Pmin，Pmax）或者（x±s）描述，采取t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。利用ROC曲線對(duì)單因素分析中有意義的影響因素作為溶栓后出血轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)因素進(jìn)行分析，使用Youden 指數(shù)（靈敏度+特異度-1）選擇最佳分割點(diǎn)，以該最佳分割點(diǎn)為界對(duì)患者進(jìn)行分割，？字2檢驗(yàn)比較兩組預(yù)后良好的比率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 結(jié)果

2.1人口學(xué)資料? 57例腦梗死患者接受靜脈溶栓治療后發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化12例，未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化45例，出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率為21.05%。其中轉(zhuǎn)化與未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化患者性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2單因素分析? 出血轉(zhuǎn)化患者TG、TC、LDL-C、HDL-C與未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;溶栓前基線Lp（a）數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布，出血轉(zhuǎn)化患者Lp（a）水平較未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化患者低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 Lp（a）預(yù)測(cè)溶栓后出血轉(zhuǎn)化的ROC曲線分析? 入院時(shí)基線Lp（a）水平預(yù)測(cè)溶栓后發(fā)生HT的最佳分割點(diǎn)是114.50 mg/L，敏感性為64.40%，特異性為75.00%，曲線下面積為0.701（95%CI：0.555～0.847）。入院時(shí)Lp（a）水平≥ 114.50 mg/L的患者出血轉(zhuǎn)化率（9.38%）低于Lp（a）水平在0～114.50 mg/L的患者（36.00%）（？字2=5.986，P=0.022），見(jiàn)圖1。

3討論

眾所周知，高脂血癥是腦血管病重要的危險(xiǎn)因素，但溶栓后出血轉(zhuǎn)化與脂質(zhì)代謝的相關(guān)性并不明確。張冠壯[6]研究表明，腦梗死后出血轉(zhuǎn)化組LDL-C水平較非轉(zhuǎn)化組明顯降低。越來(lái)越多的研究[7]證明，血脂過(guò)低，尤其是LDL-C水平過(guò)低會(huì)增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)。目前LDL-C低水平引起腦出血的機(jī)制尚不明確，推測(cè)低水平的低密度脂蛋白導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能降低，繼而引起中層平滑肌的壞死，血管壁抗破裂強(qiáng)度下降[8]是引起腦出血的原因。

Lp（a）是一種特殊的LDL，包括1個(gè)LDL-C核心和1個(gè)載脂蛋白（a），兩者之間通過(guò)載脂蛋白B100連接而成[9]。Hong XW[10]等研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中患者NHISS得分、梗死面積均與Lp（a）相關(guān)，且卒中再發(fā)患者中Lp（a）顯著升高。Beheshtian A[11]等提出Lp（a）血清水平升高是中青年缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與此研究類似，有Meta分析[12]提出Lp（a）是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且這種相關(guān)性在年輕人群（<55歲）中更為明顯，與卒中亞型相關(guān)，是否受到性別的影響尚不明確，有待后續(xù)更多的數(shù)據(jù)分析。目前認(rèn)為L(zhǎng)p（a）能通過(guò)氧化磷脂發(fā)揮較強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用[13]。除此之外，Lp（a）內(nèi)部的載脂蛋白（a）成分能競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白原與纖維蛋白結(jié)合，抑制纖維蛋白原的激活，抑制血塊溶解，還能促進(jìn)血小板聚集，刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖溶酶原激活物抑制劑，促進(jìn)血栓形成;通過(guò)組織因子途徑抑制物的作用，促進(jìn)外源性凝血[14]。樊敬峰[15]研究結(jié)果顯示腦梗死靜脈溶栓前Lp（a）即處于很高水平，提示高Lp（a）血癥為腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)腦梗死rt-PA靜脈溶栓后1 h、2 h時(shí)Lp（a）即明顯升高，靜脈溶栓后24 h Lp（a）較溶栓后1 h、2 h 明顯下降，但依然高于靜脈溶栓前水平。其可能機(jī)制為L(zhǎng)p（a）中的載脂蛋白A，結(jié)構(gòu)上與纖溶酶原高度相似，可與纖維蛋白原競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合。Rt-PA、纖溶酶原和Lp（a）相互作用，血Lp（a）水平即明顯增高，提示靜脈溶栓影響脂質(zhì)代謝過(guò)程[9]。

本研究結(jié)果顯示，Lp（a）在發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的患者中表達(dá)較未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化患者中低，以114.50 mg/L作為最佳分割點(diǎn)，當(dāng)Lp（a）<114.50 mg/L時(shí)出血轉(zhuǎn)化率明顯增加，提示隨著Lp（a）水平降低，溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加。推測(cè)其發(fā)生的機(jī)制如下：腦梗死靜脈溶栓后rt-PA藥物、凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)以及脂質(zhì)代謝四者相互作用，均發(fā)生了一定的變化。此時(shí)Lp（a）與纖維蛋白原競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，影響了凝血和纖容系統(tǒng)的平衡，可能是導(dǎo)致出血的原因，有待進(jìn)一步的大樣本及多中心研究加以證實(shí)。

本研究存在的不足之處：①本研究的研究對(duì)象僅有少量患者發(fā)病時(shí)檢測(cè)了載脂蛋白A和載脂蛋白B的變化，所以并未收集到完整的脂質(zhì)代謝的相關(guān)數(shù)據(jù)，在以后的研究中需要增加這兩項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè);②本研究屬于單中心、回顧性研究，樣本量相對(duì)有限，因此需要未來(lái)開(kāi)展多中心的大樣本研究來(lái)對(duì)進(jìn)一步證實(shí)以上的結(jié)論。

綜上所述，溶栓前基線Lp（a）是發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素之一，可以用來(lái)預(yù)測(cè)腦梗死溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于Lp（a）<114.50 mg/L的患者應(yīng)嚴(yán)格掌握靜脈溶栓時(shí)機(jī)及適應(yīng)證，密切觀察患者靜脈溶栓治療后出血情況，以降低出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率。

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收稿日期：2019-5-29;修回日期：2019-6-10

編輯/成森