二甲雙胍藥理作用及其機制研究

苗婷　劉子艷　劉玉媛　劉源

摘要：二甲雙胍屬于臨床最常用的藥物之一，主要通過輕度抑制線粒全呼吸鏈復合物，從而激活磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），減少肝臟葡萄糖輸出，具有顯著的降糖效果，還在多種疾病的治療中發(fā)揮作用，如腫瘤疾病、大血管并發(fā)癥、促甲狀腺素激素水平、保護腦組織與心臟等，均有針對性治療效果。臨床對二甲雙胍藥物作用與藥理機制研究較少，不能充分展現(xiàn)其臨床效果。故本研究主要針對二甲雙胍藥理作用及其機制研究作一綜述，為臨床用藥提供參考與借鑒，從而提高臨床用藥效果。

關鍵詞：二甲雙胍;藥理作用;藥理機制

中圖分類號：R961? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.018

文章編號：1006-1959（2019）14-0053-04

Abstract：Metformin is one of the most commonly used drugs in the clinic. It activates the adenosine-activated protein kinase （AMPK） by a slight inhibition of the mitochondrial total respiratory chain complex， which reduces liver glucose output and has significant hypoglycemic effect. It plays a role in the treatment of various diseases， such as tumor diseases， macrovascular complications， thyrotropin hormone levels， protection of brain tissue and heart， etc.， all of which have targeted therapeutic effects. There are few studies on the effects and pharmacological mechanisms of metformin in clinical practice， and the clinical effects cannot be fully demonstrated. Therefore， this study is mainly to review the pharmacological effects and mechanism of metformin， and provide reference and reference for clinical drug use， so as to improve the clinical drug effect.

Key words：Metformin;Pharmacological action;Pharmacological mechanism

二甲雙胍是臨床最基礎的口服降糖類藥物，在降低空腹血糖中發(fā)揮著重要作用[1]。二甲雙胍是治療2型糖尿病首選藥物，且已被聯(lián)合聲明與糖尿病指南推薦為2型糖尿病一線治療藥物，其不僅可以預防由糖尿病引起的各種并發(fā)癥，還會降低血漿胰島素水平，減輕對胰島素的抵抗作用、降低低密度脂蛋白膽固醇含量與總膽固醇含量，在糖尿病前期發(fā)揮著重要的逆轉作用;且二甲雙胍價格實惠，不良反應較少[2-4]。此外，隨著臨床對二甲雙胍的深入研究，發(fā)現(xiàn)此藥物不僅可以降血糖[5-7]，還有其它的作用機制，故本次研究主要針對二甲雙胍作用及機制開展綜述，以此來提高臨床用藥情況。

1二甲雙胍降糖藥理作用與機制

二甲雙胍受廣大糖尿病患者與醫(yī)生認可，其降血糖作用主要是影響肝細胞、肌細胞、脂肪及胰腺細胞等對葡萄糖的處理能力，因此藥物可以抑制肝臟內葡萄糖的生成，增加外周組織胰島素的敏感性與脂肪組織及骨骼肌對葡萄糖的利用率[8-10]。同時，此藥物還能抑制胰腺細胞分泌胰高血糖素，以上作用均是由于活化蛋白激酶對細胞能量代謝的調節(jié)所致，因激活的活化蛋白激酶會減弱脂肪酸、膽固醇與蛋白質的配合，增強脂肪酸的利用率[11-15]。此外，二甲雙胍不會增加低血糖或是引起過度肥胖，常見的不良反應患者易耐受，且通過對腎功能的監(jiān)測可有效減少或是避免乳酸中毒事件。

2二甲雙胍降糖外作用與機制

2.1二甲雙胍抗腫瘤作用與機制? 磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是蛋白合成與細胞生長的關鍵激酶。臨床研究發(fā)現(xiàn)[16]，有多數惡性腫瘤患者存在信號通路過度激活現(xiàn)象;在惡性腫瘤中，各種應激活化蛋白激酶的出現(xiàn)，均會形成一個亞族，再加上胰島素生長因子1是促進腫瘤發(fā)生與發(fā)展的一個重要因子，其對血管平滑肌產生刺激，從而促進腫瘤細胞的生長，增加腫瘤發(fā)生率。二甲雙胍可以通過減少應激活化蛋白激酶、胰島素生長因子1的激活，改變細線粒體功能，抑制腫瘤細胞的生長與增殖，阻斷胰島素樣生長因子結合蛋白，抑制癌細胞的生長[17]。現(xiàn)將二甲雙胍與各類腫瘤細胞機制進行分析，具體內容如下。

2.1.1乳腺癌? 乳腺癌屬于女性最常見的一種惡性腫瘤，發(fā)病率直線上升，對女性身體健康與生命安全造成嚴重影響。臨床報道[18]，絕經后的女性糖尿病患者服用二甲雙胍后，會降低乳腺癌發(fā)病率。此藥物在乳腺癌中的作用機制較為復雜，有以下幾點：①二甲雙胍主要通過減少肝臟糖異生，增強胰島素的敏感性，增加外周組織對葡萄的利用率，從而實現(xiàn)降糖作用。其分子主要通過激活磷酸腺苷蛋白激酶信號的轉導通路來實現(xiàn)此過程，而磷酸腺苷蛋白激酶是細胞內主要能量感受器，激活磷酸腺苷蛋白激酶后，會促進機體分解代謝，對合成代謝產生抑制作用，與腫瘤局部的能量需求形成相應的矛盾，從而抑制腫瘤的生長與增殖[19-21]。②當乳腺腫瘤直徑發(fā)展至1～2 mm后，如沒有新生血管的生成，為其提供相應的營養(yǎng)，則其不會再繼續(xù)生長。而新生血管是在原有的微血管基礎上生長出的新血管，是腫瘤生長、侵襲、轉移必經的一個過程。血管內生長因子又是血管內皮細胞的有絲分裂素，在腫瘤新生血管的形成中占據著重要作用。二甲雙胍通過激活磷酸腺苷蛋白激酶通路來抑制新生血管的表達，從而抑制腫瘤生長。③二甲雙胍會抑制甲氯二苯、雌激素等引起的人乳腺干細胞增殖，主要機制是二甲雙胍會抑制腫瘤干細胞的生長，同時還能抑制細胞轉化相關炎性通路[22]。④在乳腺癌發(fā)展過程中，線粒體是真核細胞中單位膜形成的細胞器，主要通過氧化磷酸化作用，合成三磷酸腺苷，為細胞的生理活動提供相應的能量。因此，二甲雙胍有助于抗腫瘤效應，誘導腫瘤細胞線粒體功能障礙。

2.1.2消化系統(tǒng)腫瘤? 消化系統(tǒng)包括多個器官，發(fā)病率與死亡率均較高，對人們的生命健康產生嚴重影響。有臨床研究證實[23]，二甲雙胍可以降低糖尿病患者胰腺癌、肝癌、結腸癌發(fā)生率。但其在消化系統(tǒng)腫瘤治療中，具體機制目前尚無明確，相關介紹有以下幾點：①腫瘤細胞周期分為4期，即DNA復制前G1期，DNA合成期S期，有絲分裂前G2期，有絲分裂期。而細臉胞周期循環(huán)有兩個限制點，即C1/S與G2/M。研究表明[24]，二甲雙胍可減少CDK4、CDK6，抑制胃癌細胞從G1期進入S期，從而抑制細胞的增殖。同時，二甲雙胍還可以抑制胃癌細胞增殖，激活腫瘤抑制因子的調控作用。②在腫瘤細胞發(fā)展過程中，活體內個別細胞死亡的表達形式為凋亡，其由體內外因素觸發(fā)細胞中預存的死亡因子，從而導致細胞主動死亡，在腫瘤細胞的發(fā)生與發(fā)展過程中，發(fā)揮著重要作用。主要是因二甲雙胍會降低肝細胞的表達，增加Bax的表達，表現(xiàn)出劑量依賴性;二甲雙胍誘導線粒體釋放細胞色素C，促使其進入胞漿中，活化PARP。以上細胞均說明二甲雙胍可通過線粒體介導內部通路，促進腫瘤細胞的調亡。③二甲雙胍通過測定腫瘤干細胞的表達，調節(jié)miRNA與腫瘤干細胞內某些特定基因的表達，發(fā)揮抑制胰腺癌、發(fā)揮細胞遷移侵襲與自我更新能力的作用。

2.1.3其它腫瘤機制? 有研究證實[25]，二甲雙胍通過阻斷細胞周期的轉換，阻止干細胞調亡，抑制口腔鱗狀細臉胞癌的生長。甲雙胍可抑制淋巴細胞的生長，此機制主要與磷酸腺苷蛋白激酶的活化有關，因磷酸腺苷蛋白激酶激化后，會抑制雷帕霉素靶蛋白通路;同時，二甲雙胍可提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，通過誘導自體吞噬，在人肺癌細胞中起到協(xié)同作用。另外，二甲雙胍可增加對化療藥物的細胞毒性。人體LKBI基因是廣泛分布于人體多個組織的一種腫瘤抑制基因，此基因的產物蛋白是一種絲氨酸酶，調節(jié)多種細胞生理病理過程，作為AMPK上游激酶，LKBI基因通過激活AMPK信號轉導通路，從而調節(jié)細胞能量的代謝與細胞增殖。二甲雙胍通過激活LKBI基因的信號轉導通路，誘導細胞調亡，促使其自體吞噬;同時，研究還發(fā)現(xiàn)[26]，LKBI基因還可以提高宮頸癌細胞對二甲雙胍的敏感性。

2.2二甲雙胍抗炎作用? 二甲雙胍主要以抑制或是激活AMPK來控制炎癥因子的釋放，且此藥物可以阻斷P13K/AKT途徑，抑制NF-κB的活性，降低促炎因子水平，從而抑制血管內皮細胞分泌黏附分子，阻斷氧自由基與蛋白酶的合成，減輕血管內皮的損傷。此外，二甲雙胍可以增加H9c2細胞的活性，降低活性氧水平，促使AMPK信號通路的激活，抑制了細胞內的氧化應激反應，減輕氧自由基對血管內皮的損傷[27]。

2.3二甲雙胍在缺血性腦卒中的神經保護作用與機制? 二甲雙胍用于缺血性腦卒中發(fā)生前，可以有效預防及減少腦梗死面積與細胞凋亡，減輕神經功能缺損;其用于缺血性腦卒中發(fā)生后，可以提高血管內皮細胞跨細胞電阻值，減少內皮細胞對熒光素鈉的通透性，改善缺氧后對血腦屏功能，有效減輕血腦屏障破壞性，減少梗死面積，促使神經功能恢復與組織的修復。此外，腦缺血后，二甲雙胍可以促進小膠質細胞由M1型向M2型轉變，通過激活AMPK，促使M1型向M2型轉變，從而促進組織修復，發(fā)揮保護神經的作用[28]。

2.4二甲雙胍正常組織的保護作用與機制? 二甲雙胍可減少心肌梗死風險，減少心房顫動發(fā)生風險，且在降糖治療過程中，不僅不良反應少，同時還可減少糖尿病腎病患者尿白蛋白排泄率，提高心血管保護作用，再加上其具有抗氧化應激作用、抗炎作用，可有效提高對患者正常組織的保護作用。此外，糖尿病腎病是糖尿病患者最常見的一種微血管并發(fā)癥之一。研究證實[29]，二甲雙胍在降糖的同時還會對腎毒性藥物起到保護腎臟、治療腎臟疾病的作用，其不僅可以減輕糖尿病患者的蛋白尿水平，還可以減少高血糖毒性對腎小管的損傷，上以作用均與二甲雙胍能激活AMPK途徑、減少炎性因子、抑制炎性反應等有關;同時也可能與二甲雙胍可降低細胞內的活性氧自由基有關。二甲雙胍可以通過減輕細胞凋亡，而活性氧自由基的產物在糖尿病的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，既可以保護糖尿病腎病，又能預防糖尿病腎病，其作用機制，仍需要臨床進一步研究。

2.5二甲雙胍對非酒精性脂肪肝病的作用? 非酒精性脂肪肝病是一種彌漫性的肝脂肪變性的臨床病理綜合征，其的出現(xiàn)與遺傳易感性有著密切的關系，也是一種代謝應激性肝臟損傷，是目前全球性健康問題之一。非酒精性脂肪肝病的主要發(fā)病機制的出現(xiàn)可能與胰島素抵抗與氧化應激反應有關。因此，改善胰島素抵抗、減輕體重為非酒精性脂肪肝病的治療原則。而二甲雙胍可以改善胰島素抵抗作用，有助于提高非酒精性脂肪肝病治療效果。在此過程中，二甲雙胍可以改善非酒精性脂肪肝病患者代謝與生化功能，口服此藥物后，通過小腸吸收，降低肝臟與腎臟的濃度，最終經過腎臟排出，不經肝臟代謝，從而減輕對肝臟細胞的損傷，減輕胰島素抵抗的同時提高治療效果。

2.6二甲雙胍在多囊卵綜合征治療中的作用? 多囊卵綜合征是以高雄激素血癥、無排卵為主要特征的一種女性內分泌疾病，臨床以多毛化、男性化、卵巢多囊樣、無排卵等為主要臨床表現(xiàn)，其出現(xiàn)與肥胖、血脂異常、胰島素抵抗等有關，是婦科疾病的高危因素。二甲雙胍通過改善胰島素抵抗作用，促進排卵，提高葡萄糖耐量，從而降低雄激素，改善卵巢血供的同時，改善多囊卵綜合征臨床癥狀。研究還指出[30]，二甲雙胍可以通過改善患者心理障礙，從而減輕脫發(fā)、不育不孕、痤瘡等問題，特別是針對超重與雄激素過多的患者來講，其可有效提高多囊卵綜合征患者生活質量。

2.7二甲雙胍的其它作用機制? 二甲雙胍可以預防鹽敏感性的高血壓肥胖患者，降低體內血壓水平，減少鈉的重吸收，協(xié)助降壓。二甲雙胍用于骨質疏松的糖尿病患者中，通過抑制破骨細胞的活性，增生與分化骨細胞，減少糖尿病患者骨折風險，對骨質疏松有一定的治療作用。臨床研究報道[31]，慢性丙性肝炎患者最常見的一種肝外表現(xiàn)為胰島素抵抗與糖尿病，且丙性肝病的治療與預后均于兩者相關，二甲雙胍可以通過提高丙肝治療效果降低丙肝病情的發(fā)展，主要機體為二甲雙胍可以促進肝纖維化回歸，進而提高丙肝治療效果。

2.8二甲雙胍抗衰老作用? 二甲雙胍抗衰老作用經臨床研究表明，小劑量的二甲雙胍可以通過模仿能量，限制保護線粒體功能，抑制慢性炎癥來提高健康與壽命。細胞是構生成物體衰老的基本單位，細胞衰老是以細胞生長、增殖能力不可逆的喪失為主要特征的一個過程，主要表現(xiàn)為細胞停止復制與細胞周期停滯在G0期及衰老的基因表達上調上。而AMPK是存在于大數細胞中的保守的蛋白激酶，其參與細胞的各種代謝活動中，維持細胞能量供求平衡。二甲雙胍可通過激活AMPK信號，抑制下游相關分子，以此來實現(xiàn)延緩衰老、延長壽命的作用。

3總結

隨著經濟水平的不斷發(fā)展與進步，糖尿病已成為日益嚴重的世界性公共衛(wèi)生問題。二甲雙胍是經典的降糖藥物，隨著臨床對其的深入研究，此藥物的療效與作用機制已得到了更多的體現(xiàn)，藥理機制也得到了廣泛的闡述。且二甲雙胍用藥效果好、不良反應少，在臨床治療中，發(fā)揮著特殊的作用。

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收稿日期：2019-5-27;修回日期：2019-6-6

編輯/杜帆