瀉白散文獻(xiàn)分析及研究進(jìn)展

李 婷， 張 彤， 王丹丹

（1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)教學(xué)實驗中心， 上海201203； 2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院， 上海201203；3. 上海上藥杏靈科技藥業(yè)股份有限公司， 上海201703）

古代經(jīng)典名方是指在古代中醫(yī)典籍中記載, 至今仍在臨床中廣為應(yīng)用, 具有確切療效、 中醫(yī)藥治療特色和優(yōu)勢的方劑[1-2]。 2008 年國家食品藥品監(jiān)督管理局為支持中藥經(jīng)典名方開發(fā), 加快其研發(fā)進(jìn)程, 擴(kuò)大中醫(yī)藥的健康服務(wù)范圍, 發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定的通知》,強(qiáng)調(diào)“來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑, 可僅提供非臨床安全性研究資料, 并直接申報生產(chǎn)”。 數(shù)年來經(jīng)過專家和領(lǐng)導(dǎo)的不斷修訂, 該條目于2016 年以法律的形式收納于《中華人民共和國中醫(yī)藥法》[3], 時隔2 年, 即2018 年04 月16 日, 中醫(yī)藥界期待已久《古代經(jīng)典名方目錄（第一批） 》 100 個經(jīng)典名方目錄發(fā)布[2,4], 并相繼發(fā)布《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》[2]。 基于管理規(guī)定的相關(guān)要求, 加強(qiáng)文獻(xiàn)調(diào)研能給予經(jīng)典名方研究強(qiáng)大的理論支持, 并依據(jù)古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑及其物質(zhì)基準(zhǔn)申報資料要求[5], 本文對瀉白散進(jìn)行文獻(xiàn)分析, 并考察其研究進(jìn)展, 以期為從事經(jīng)方研發(fā)的工作者提供思路。

瀉白散源自《小兒藥證直訣》, 由桑白皮、 地骨皮、甘草、 粳米組成, 具有清瀉肺熱、 平喘止咳的功效, 是治療肺熱喘咳的常用方[6]。 方中桑白皮甘寒入肺, 清肺瀉熱, 平喘止咳, 雖瀉肺而不傷肺, 為君藥； 地骨皮甘淡性寒, 清透肺中郁火, 且有養(yǎng)陰之功, 為臣藥； 甘草、 粳米養(yǎng)胃和中, 培土生金以扶肺氣, 且甘緩和中, 可使寒不傷胃, 并能調(diào)和諸藥, 共為佐使藥, 諸藥合用, 共奏瀉肺清熱、 止咳平喘之功效[7]。 其主治由肺中郁火、 肺熱所導(dǎo)致的咳嗽, 更為嚴(yán)重的會出現(xiàn)皮膚蒸熱、 氣急、 舌紅苔黃、脈細(xì)數(shù)之證, 而且全方只有4 味藥, 配伍主次明確, 無苦寒礙胃之虞, 臨床上凡屬肺熱所致的病變均可以由該方化裁治之, 也適合小兒“稚陰” 體質(zhì)[8]。 在陳湘君主編的《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》 中, 有3 種疾病分型適用于瀉白散, 即咳嗽的肝火犯肺型、 飲證中懸飲的陰虛內(nèi)熱型、 血證中咳血的肝火犯肺型[9], 而且該方還可治療痰熱郁肺型慢性咳嗽[10]、 肺熱陰虛型咳嗽[11]等； 現(xiàn)代研究表明, 瀉白散主要作用[6]為解熱、 抗炎、 抗病原微生物、 祛痰止咳。

基于文獻(xiàn)計量學(xué)[12-13], 分析1964 至2018 年CNKI 數(shù)據(jù)庫中關(guān)于瀉白散的文獻(xiàn), 有助于了解臨床如何使用該方,目前相關(guān)研究到了什么程度, 并結(jié)合形式政策, 可明確今后的研究方向。

1 資料與方法

1.1 資料來源 CNKI 數(shù)據(jù)庫中以“瀉白散” 為主題詞,無年限、 學(xué)科范圍要求, 檢索并下載所有相關(guān)文獻(xiàn), 在此基礎(chǔ)上對其研究思路和方法進(jìn)行梳理分析, 對現(xiàn)狀進(jìn)行綜合探討。

1.2 研究方法 參照文獻(xiàn)計量學(xué)方法, 對瀉白散文獻(xiàn)中年代、 機(jī)構(gòu)、 學(xué)科分類、 臨床應(yīng)用、 方義衍變等方面進(jìn)行量化分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)年代 共獲取相關(guān)文獻(xiàn)263 篇, 年代及載文量分別見表1、 圖1。 由此可知, 相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量總體呈上升趨勢, 其中1990 年開始每年都有文獻(xiàn)刊載, 1997 年達(dá)到第一次高峰, 共計13 篇, 此后呈現(xiàn)波動上升趨勢, 2014 達(dá)到最高峰, 共計18 篇, 表明越來越多的科研和臨床工作者重視瀉白散。

表1 瀉白散文獻(xiàn)年份

圖1 瀉白散文獻(xiàn)年份

2.2 文獻(xiàn)機(jī)構(gòu) 載文量2 篇及2 篇以上的機(jī)構(gòu)共34 家,共計96 篇, 占總量的36.64%, 其中廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院載文最多, 達(dá)10 篇, 占總量的3.82%； 其次是湖南中醫(yī)藥大學(xué), 載文5 篇, 占總量的1.91%； 北京中醫(yī)藥大學(xué)、 北京順義區(qū)中醫(yī)院、 貴港市中醫(yī)院、 成都中醫(yī)藥大學(xué)并列第三, 載文4 篇, 占總量的1.53%。

2.3 文獻(xiàn)學(xué)科分類 表2 顯示, 中醫(yī)與中西醫(yī)結(jié)合的文獻(xiàn)最多, 其次是臨床醫(yī)學(xué), 再次是中藥與方劑, 而歷史、 特種醫(yī)學(xué)、 化學(xué)所載文章均僅1 篇, 表明今后相關(guān)研究可從多學(xué)科、 多角度開展。

表2 瀉白散文獻(xiàn)中學(xué)科分類

2.4 疾病分科 臨床上瀉白散單方應(yīng)用較少, 但加減應(yīng)用非常廣泛, 涉及臨床各科, 見表3。 由表可知, 內(nèi)科疾病最多, 其次是兒科、 五官科、 皮膚科、 男科、 外科、 婦科。

表3 瀉白散文獻(xiàn)中疾病分科

2.4.1 內(nèi)科疾病 內(nèi)科疾病中以咳嗽[14]、 肺炎[15]、 支氣管擴(kuò)張癥[16]、 肺癌[17]、 支氣管炎[18]等肺系疾病最多, 見表4, 反映出瀉白散與《醫(yī)方考》 中“肺火為患, 喘滿氣急者, 此方主之。 肺苦氣上逆, 故喘滿； 上焦有火, 故氣急, 此丹溪所謂氣有余便是火也”, 《小兒藥證直訣箋正》中“此為肺火郁結(jié), 窒塞不降, 上氣喘急者之良方。 桑白、地骨, 清泄郁熱, 潤肺之燥, 以復(fù)其順降之常。 惟內(nèi)熱上擾, 燥渴舌絳者為宜。 若外感寒邪, 抑遏肺氣, 鼻反流涕,咳嗽不爽, 法宜疏泄外風(fēng), 開展肺閉者, 誤用是方, 清涼抑降, 則更增其壅矣” 的觀點相符。

中醫(yī)認(rèn)為, 肺主氣, 宜清肅下降, 火熱郁結(jié)于肺, 則氣逆不降而為喘咳, 肺中有伏火, 久而形成郁熱, 臨床表現(xiàn)為氣喘咳嗽, 皮膚有蒸熱感, 日晡尤甚, 舌紅、 苔黃,脈細(xì)數(shù), 現(xiàn)代臨床大多將瀉白散用于治療肺炎、 哮喘等由肺盛所致者[19]。 瀉白散所治疾病中以咳嗽、 肺炎最多, 主要為肝火犯肺型咳嗽、 痰熱壅肺型肺炎, 而且結(jié)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌時也具有改善臨床證候、 減輕不良反應(yīng)、 提高生活質(zhì)量、 緩解焦慮狀況的優(yōu)勢, 有利于延長患者生存期[20]。

表4 瀉白散文獻(xiàn)中內(nèi)科疾病

2.4.2 兒科疾病 支原體肺炎屬于中醫(yī)“咳嗽” 范疇,臨床上小兒外感咳嗽大多為內(nèi)傷咳嗽, 初期外邪在表, 治宜疏散外邪、 宣通肺氣。 見表5。 如果對外感咳嗽初起患兒濫用抗生素, 或辨治不當(dāng), 將導(dǎo)致陰液耗傷、 陰虛生內(nèi)熱、 熱傷肺絡(luò), 或化生內(nèi)燥而致久咳不止、 干咳無痰、 聲音嘶啞, 轉(zhuǎn)為陰虛肺熱證, 宜選用瀉白散加減[21]。

表5 瀉白散文獻(xiàn)中兒科疾病

哮喘是以慢性氣道炎癥、 氣道高反應(yīng)性為特征的疾病,以反復(fù)發(fā)作的喘息、 咳嗽、 氣促、 胸悶為主要表現(xiàn), 患兒常在夜間和凌晨咳嗽[22]。 咳嗽變異性哮喘不同于普通哮喘, 大多數(shù)患兒聽診時聽不到喘息, 因而具有一定隱蔽性,如果咳嗽持續(xù)1 個月以上, 沒有感染癥狀, 長期使用抗生素治療無效, 平時生活中遇到外界刺激, 如冷空氣、 吃冰淇淋、 運動后咳嗽加劇, 肺功能檢查無異常[23-24], 就要考慮是否患上了咳嗽變異性哮喘。 中醫(yī)講究辨證論治, 個體差異, 故應(yīng)根據(jù)咳嗽變異性哮喘患兒具體情況采取不同治療方法, 寧彥柳等[25]曾提出, 針對該類疾病的治療首當(dāng)詳辨病因, 溯其根源分期論治； 在急性發(fā)作期患兒咳嗽劇烈,應(yīng)優(yōu)先治標(biāo), 以清肺止咳為法, 故使用清瀉肺熱、 止咳平喘之瀉白散尤佳； 臨床研究表明, 瀉白散加味治療咳嗽變異性哮喘時, 與氯雷他定、 酮替芬等比較療效良好[26-27],另外還有用瀉白散加減配合中藥穴位貼敷治療[28], 也取得明顯效果。

同時, 瀉白散還可用于治療小兒痰熱、 食積便秘。 小兒具有“臟腑柔弱, 易虛易實” 的生理特點, 日常不知節(jié)制, 飲食常停滯腸胃, 進(jìn)而導(dǎo)致積食, 積滯轉(zhuǎn)移至大腸致便秘, 此時可用瀉白散清瀉肺經(jīng)之伏熱, 并輔以助消化藥物瀉肺清熱、 消積導(dǎo)滯[29]。

2.4.3 五官科疾病 鼻衄大多為火熱灼傷肺絡(luò)而成, 具有病程較長、 反復(fù)發(fā)作的特點, 可見其肺有伏火, 正合瀉白散之證機(jī)[30]； 眼科常見病雙眼白睛溢血以一側(cè)白睛出血為多見, 是血不循經(jīng)、 瘀積白睛表面所致, 臨床上多見于兒童, 成人發(fā)病少, 其病因大多是由于熱侵入肺經(jīng), 肺氣不清, 血熱氣逆上行, 導(dǎo)致眼部毛細(xì)血管破損, 血溢絡(luò)外,李蘊華[31]治療白睛溢血時從肺熱入手, 妙用“瀉白散”,取其清瀉肺中伏火功效。 見表6。

表6 瀉白散文獻(xiàn)中五官科疾病

2.4.4 皮膚科疾病 皮膚病是由風(fēng)熱、 濕熱、 熱毒之邪犯脾肺所致, 肺合皮毛, 主肌肉, 濕熱或熱毒之邪外蘊于肌膚, 透發(fā)皮膚表現(xiàn)為紅斑、 斑丘疹等, 因濕性重濁黏膩,故本病常纏綿難愈, 易反復(fù)發(fā)作。 見表7。 瀉白散可清瀉肺熱, 皮膚病, 《醫(yī)宗金鑒·刪補(bǔ)名醫(yī)方論》[29]云： “瀉白者, 瀉肺中之余氣也, 君以桑白皮質(zhì)潤而味辛, 液以潤燥,辛以瀉肺； 臣以地骨皮, 質(zhì)輕而性寒, 輕以去實, 寒以勝熱； 生甘草瀉火, 佐地骨皮瀉清肺實。”

表7 瀉白散文獻(xiàn)中皮膚科疾病

2.5 化學(xué)成分 目前, 僅有2 篇文獻(xiàn)對瀉白散中藥味的化學(xué)成分進(jìn)行分析。 林立[32]以處方中3 味藥物構(gòu)成3 個因素, 以處方量不同倍數(shù)作為考察水平, 采用正交試驗設(shè)計,共9 次, 首先分別采用二甲苯致小鼠耳腫脹法、 小鼠氣管酚紅法對其進(jìn)行祛痰、 抗炎實驗, 同時進(jìn)行液相分析, 明確瀉白散液相色譜圖中各色譜峰與其藥理作用的相關(guān)性,確定與其祛痰、 抗炎作用密切相關(guān)的成分為二苯乙烯類[33]。

2.6 配伍 王鵬麗等[34]分析瀉白散配伍特點、 核心方藥、藥性氣味相關(guān)性, 無尺度復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)顯示, 瀉白散是以桑白皮-地骨皮-甘草為核心, 與加味藥物形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)配伍關(guān)系； 聚類分析顯示, 瀉白散是以桑白皮為核心藥物, 桑白皮-地骨皮-甘草為主要組方單位, 可配伍以清熱化痰、益氣養(yǎng)陰、 涼血生津、 培土生金等為作用的藥物形成衍化系列。 以上結(jié)果表明, 瀉白散類方藥的核心配伍特點為清瀉肺熱、 止咳平喘, 并且清中有潤、 瀉中有補(bǔ), 形成衍生化系列, 為臨床辨證施治提供依據(jù)。

2.7 方義衍變 瀉白散首載于《小兒藥證直訣》 卷四,主治“肺經(jīng)實熱, 咳嗽痰喘”, 藥用炙甘草五錢、 地骨皮一兩、 炒桑白皮一兩、 粳米百粒。 后世《幼幼新書》 卷十六、 許國禎《御藥院方》 卷十一、 李時珍《本草綱目》 卷三十六、 王肯堂《證治準(zhǔn)繩》 卷二十引用該方, 用藥及劑量未變。

明代醫(yī)學(xué)著作中, 《赤水玄珠》 卷二十六中炙甘草劑量為二錢； 《幼科全書》 卷下、 《萬氏家傳育嬰》 卷一藥物未變, 劑量桑白皮與地骨皮作等分, 炙甘草減半； 《保嬰撮要》 卷一炙甘草劑量為一錢； 《醫(yī)學(xué)正傳》 卷二用“桑白皮一錢、 地骨皮一錢、 生甘草半錢”, 另“加姜, 水煎服”, 不僅劑量發(fā)生了變化, 藥物中炙甘草也改成了生甘草, 粳米改成了姜； 《景岳全書》 卷五十七去掉粳米, 甘草用生品, 劑量則與桑白皮、 地骨皮等一樣, 均用一錢。至清代, 各書記載瀉白散藥物組成、 劑量的變化更多, 服用方法等也有所不同。

2.8 藥材基原及炮制 根據(jù)《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑申報資料要求（征求意見稿） 》[5], 多基原的藥材一般應(yīng)固定基原。

2.8.1 桑白皮 2015 年版《中國藥典》 收載的桑白皮為?？浦参锷orus alba L. 的干燥根皮, 最佳采收時節(jié)為秋末葉落時至次春發(fā)芽前采挖根部, 刮去黃棕色粗皮, 縱向剖開, 剝?nèi)「? 曬干。 桑白皮大多為野生資源, 據(jù)文獻(xiàn)[35] 記載和課題組前期調(diào)查發(fā)現(xiàn), 一些地區(qū)尚有用同屬植物華桑、 蒙桑、 雞桑根皮作為桑白皮入藥； 商品桑白皮中尚有混入同科植物構(gòu)樹、 柘樹、 構(gòu)棘的根皮, 可知其品種較復(fù)雜, 故進(jìn)行基原鑒定時需注意同批是否存在摻雜偽品的情況。 另外, 目前桑白皮大多生用或蜜炙, 而瀉白散中該藥材應(yīng)為單炒, 即用微火炒至黃色或微焦[36-38]。

2.8.2 地骨皮 2015 年版《中國藥典》 收載的地骨皮為枸杞Lycium chinense Mill.、 寧夏枸杞Lycium. barbarum L. 的干燥根皮, 春初或秋后采挖根部, 洗凈, 剝?nèi)「? 曬干。地骨皮大多為野生資源, 根據(jù)實際調(diào)查和研究工作發(fā)現(xiàn),它主要來源于枸杞根皮, 而同屬寧夏枸杞、 北方枸杞根皮僅在個別地區(qū)使用； 一般為“焙” 地骨皮, 它作為一種火制法與“炒” 相似, 置于瓦罐、 陶器類容器中, 用文火將藥物短時間加熱至顏色變深、 質(zhì)地酥脆為宜[39], 可使藥物干燥酥脆, 便于粉碎, 并具有矯臭矯味等目的[36-38], 并且“焙” 在“洗去土” 之后又需“剉散入藥”, 故主要是為了達(dá)到藥材干燥、 易于粉碎入藥的目的。

2.8.3 甘草 原植物形態(tài)描述及圖例考證認(rèn)為, 古本草記載的甘草均為烏拉爾甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch., 不包括《中國藥典》 記載的脹果甘草G. inflata Bat.、 光果甘草G. glabra L.； 產(chǎn)地考證發(fā)現(xiàn), 甘草核心產(chǎn)區(qū)已發(fā)生變遷,從山西變遷為西北地區(qū)（寧夏、 內(nèi)蒙古、 甘肅、 新疆）；炮制考證顯示, 甘草炮制方法經(jīng)歷了多樣化的歷史時期,隨著應(yīng)用實踐, 只有蜜炙法得以傳承； 藥性及功效考證認(rèn)為, 本草中關(guān)于甘草藥性的記載稍有不同, 其功能主治古今基本一致[40]。 綜上所述, 應(yīng)選擇烏拉爾甘草進(jìn)行蜜炙。

2.8.4 粳米 “粳” 的讀法一直有2 種不同的發(fā)音——jīng 或gěng[41], 近日在《自然》 上刊登了一篇有關(guān)亞洲栽培稻基因組變異的論文, 在這篇文章中首次以“Xian”（秈） 和“Geng” （粳） 2 個漢語農(nóng)業(yè)術(shù)語代替Indica 和Japonica[42]。 秈米長而細(xì), 粳米短而圓, 北方一般種植粳稻,而南方同時種植秈稻和粳稻, 經(jīng)過熱烈討論和長達(dá)5 年的論證, 最終確定“粳” 的規(guī)范讀音應(yīng)當(dāng)是gěng[41]。

雖然粳米一直在使用, 但在中藥學(xué)和古籍中鮮有記載,現(xiàn)行各版《中藥學(xué)》 教科書中亦未收錄, 導(dǎo)致其產(chǎn)地、 加工方法、 規(guī)格等沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)可遵循, 影響了標(biāo)準(zhǔn)化研究和藥用[43]。 馬強(qiáng)等[44]研究了是否由于知母和粳米中淀粉形成復(fù)合物, 導(dǎo)致白虎湯中甘草酸含有量降低, 由此可考慮在瀉白散中將粳米作為藥用輔料進(jìn)行研究, 制定其質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn), 以期進(jìn)一步保障質(zhì)量和療效。

2.9 用藥劑量 《太平圣惠方》[45]規(guī)定： “其方中凡言分者, 即二錢半為一分也。 凡言兩者, 即四分為一兩也。 凡言斤者, 即十六兩為一斤也。 凡煮湯, 云用水一盞者, 約合一升也。 一中盞者, 約五合也。 一小盞者, 約三合也”,以上也見于淳祐年間（1241 至1252 年） 由政府頒布成藥專書《太平惠民和劑局方》 所附《用藥指南》 中。

宋元時期的1 斤約合634～640 g, 1 兩約為39～40 g, 1錢約為3.9～4 g； 1 升約600 mL, 1 合為20 mL[45], 故瀉白散中藥物劑量為焙地骨皮40 g、 炒桑白皮40 g、 炙甘草4 g, 銼為粗粉后加入粳米1 撮。 “撮” 為3 指并攏所能取的量[46], 請30 個人（男女各半） 捏1 撮糙米后進(jìn)行稱量,取平均值, 即為“1 撮”, 約為3 g。

瀉白散為兒科用藥, 劑型為煮散劑, 按現(xiàn)代劑量換算后處方總藥量約為90 g, 而加水量僅為120 mL, 可知水藥比例明顯不合理, 而且煮散法是臨床用量是最小的。 查明代薛已、 王肯堂等醫(yī)家應(yīng)用瀉白散時, 將其服用量改為為“每服一二錢, 水一中盞（5 合約1 中盞, 100 mL）, 入粳米百粒, 同煎至六分, 食后溫服”, 由此推測, 該方用量應(yīng)該加入“每服一二錢”。

按照經(jīng)典名方古今劑量折算原則專家共識意見, 宋代1 兩為30 g, 1 錢為3 g, 所謂煎“七分”, 是指將水量煎至加水量的0.7 倍為止。 瀉白散為散劑, 顆粒度小, 藥性易于煎出, 故先以武火煎沸, 再以文火煎5～20 min 即可, 宜短時煎煮, 而且不需煎煮第2 次[47]。

綜上所述, 瀉白散處方量定為炒桑白皮30 g、 地骨皮30 g、 炙甘草3 g, 共為粗末, 每用9 g 加粳米3 g、 水120 mL （10 倍量）, 煎至80 mL 左右, 食前服。

3 問題與展望

本文主要從文獻(xiàn)計量學(xué)角度進(jìn)行分析, 也會存在一定局限性： ①該方所用桑白皮和地骨皮的炮制、 基原等相關(guān)信息記載較少, 要建立能體現(xiàn)原方的物質(zhì)基準(zhǔn)尚有一定難度； ②在配伍研究中, 對瀉白散加減方法僅作了粗略分析,尚不夠細(xì)致全面； ③尚無分析瀉白散中主要活性成分、 藥物劑量、 臨床療效之間關(guān)系的報道, 故可結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù), 詳細(xì)分析病癥、 活性靶標(biāo)之間的關(guān)系, 為其臨床應(yīng)用提供依據(jù), 并進(jìn)一步拓展該方的適應(yīng)癥； ④化學(xué)成分研究不明晰, 量效關(guān)系研究更是幾乎處于空白, 故可采用HPLC、 HPLC/ MS 等現(xiàn)代技術(shù)進(jìn)行深入研究。

由此建議, 今后應(yīng)通過系統(tǒng)中醫(yī)文獻(xiàn)典籍梳理, 分析、拓展瀉白散臨床適應(yīng)癥, 并融合現(xiàn)代中藥分析技術(shù)、 分子生物分析技術(shù)、 現(xiàn)代制藥工程技術(shù), 多學(xué)科交叉融合開展相關(guān)研究, 從而發(fā)揮臨床應(yīng)用價值, 為相關(guān)新藥開發(fā)提供理論依據(jù)和技術(shù)支撐。