《新編國家中成藥》 中治療失眠成方規(guī)律的分析

綦向軍， 林 樫， 史佩玉， 莫嘉浩， 許洪彬， 周潤吉， 章浩展， 陳騰宇，陳國銘， 徐福平

（1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院， 廣東廣州510405； 2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院， 廣東 廣州510405； 3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院， 廣東省中醫(yī)院治未病中心， 廣東 廣州510120）

失眠又名“不寐” “不得臥”, 是指患者對(duì)睡眠時(shí)間和（或） 質(zhì)量不滿足并影響日間社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn)[1],以睡眠時(shí)間、 深度不足, 入睡困難等為主要表現(xiàn), 成人發(fā)病率為10% ～15%[2], 逐年增高, 并呈年輕化趨勢(shì)[3]。 西醫(yī)治療失眠的藥物主要是苯二氮卓類受體激動(dòng)劑、 褪黑素受體激動(dòng)劑等, 但由于藥物耐受性、 成癮性等因素的影響,其臨床應(yīng)用受到一定局限[4]。

中醫(yī)診治失眠歷史悠久, 有著獨(dú)特的臨床療效與優(yōu)勢(shì),中成藥是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下經(jīng)過臨床反復(fù)使用, 被證明安全有效、 劑型固定的成方中藥制劑[5], 具有適應(yīng)癥明確、療效可靠、 不良反應(yīng)少、 易于保存等優(yōu)點(diǎn), 廣泛應(yīng)用于治療失眠[6]。 本研究收集《新編國家中成藥》 中關(guān)于治療失眠的中成藥處方, 通過頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、 關(guān)聯(lián)規(guī)則、 聚類分析因子分析等方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析, 探討其成方規(guī)律, 以期為相關(guān)研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 來源 資料來源于《新編國家中成藥》[7], 該書收集了經(jīng)國家批準(zhǔn)上市的中成藥品種7 260 個(gè), 含不同處方4 728個(gè)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所選中成藥所對(duì)應(yīng)的主治為失眠癥, 包括“失眠” “健忘失眠” “驚悸失眠” “夜寐不安” “失眠多夢(mèng)” “失眠健忘” 等； ②中成藥組方有明確的組成、 劑量、 用法用量、 功能主治。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①只敘述方名, 未具體羅列藥物組成與劑量的中成藥； ②重復(fù)收集的中成藥； ③中成藥成分中含有西藥； ④同藥異名中成藥； ⑤含中藥提取物, 如人參莖葉皂苷； ⑥外用中成藥。

1.4 資料提取 由2 名研究者分別檢索《新編國家中成藥》, 明確“主治” 項(xiàng)中治療失眠的中成藥, 嚴(yán)格根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選符合要求的中成藥, 制定資料提取表, 于Microsoft Excel 2010 中錄入方藥信息, 內(nèi)容主要包括各個(gè)中成藥使用的具體藥物等。 資料錄入完成后, 由另1 個(gè)研究者進(jìn)行審核, 確保錄入信息準(zhǔn)確無誤。

中藥名稱需要進(jìn)行規(guī)范, 以人民衛(wèi)生出版社2012 年出版的由陳蔚文主編的《中藥學(xué)》 為主要參考, 該書未收載的藥物以2015 年版《中國藥典》 為準(zhǔn), 若均未收載則可依次參考既往版本的《中國藥典》、 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社1999 年出版的《中華本草》 等。 例如, “仙靈脾” 改為“淫羊藿”, “山萸肉” 改為“山茱萸” 等。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 頻次統(tǒng)計(jì) 將中藥數(shù)據(jù)進(jìn)行二分類變量數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換,即中成藥組方中出現(xiàn)相關(guān)中藥則記為“1”, 未出現(xiàn)則記為“0”, 通過Microsoft Excel 2010 進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì), 按照從大到小的順序?qū)⒚课吨兴幊霈F(xiàn)的頻次排序, 并導(dǎo)出頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

1.5.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析使用支持度閾值將原始數(shù)據(jù)生成頻繁項(xiàng)集, 然后根據(jù)置信度閾值利用頻繁項(xiàng)集產(chǎn)生關(guān)聯(lián)規(guī)則[8]。 支持度、 置信度、 提升度常用于定量描述與篩選關(guān)聯(lián)規(guī)則, 支持度表示規(guī)則的出現(xiàn)頻率, 用于剔除無意義規(guī)則, 而置信度表示規(guī)則的可信度[9], 通過設(shè)置最小支持度、 置信度能對(duì)海量數(shù)據(jù)中蘊(yùn)含臨床價(jià)值的項(xiàng)集進(jìn)行挖掘； 提升度表示規(guī)則前項(xiàng)出現(xiàn)時(shí)規(guī)則后項(xiàng)發(fā)生概率的提高倍數(shù), 可作為對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則前項(xiàng)與后項(xiàng)獨(dú)立性的度量[10], 提升度＞1 且越高代表正相關(guān)性越高, 提升度=1 則無相關(guān)性, 提升度＜1 且越低代表負(fù)相關(guān)性越高。 另外,Apriori 算法是基于支持度的剪枝技術(shù), 可系統(tǒng)控制候選項(xiàng)集的指數(shù)增長, 已成為簡單關(guān)聯(lián)規(guī)則技術(shù)的核心算法[11],故本研究擬通過SPSS Clementine 12.0 軟件所提供的Apriori版塊進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

1.5.3 聚類分析 聚類分析在相似的基礎(chǔ)上收集數(shù)據(jù)進(jìn)行分類, 通過數(shù)據(jù)建模, 基于研究對(duì)象特征及聯(lián)系的緊密程度進(jìn)行同質(zhì)化分類, 簡化研究對(duì)象, 從而減少研究對(duì)象的數(shù)目, 可伸縮性處理變量[12], 作為一種探索性分析, 它是目前常用的中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘方法之一。 本研究擬通過SPSS 22.0 軟件進(jìn)行聚類分析。

1.5.4 因子分析 因子分析是從變量群中提取“共性因子” 的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù), 利用降維的思想, 由研究變量相關(guān)矩陣的內(nèi)部依賴關(guān)系出發(fā)[13], 可在多變量中找到隱藏的具有代表性的因子, 歸為一類的因子同質(zhì)化程度高, 反之則各不同類別的因子差異性大。 因子分析分為探索性分析、驗(yàn)證性分析, 本研究主要為前者, 其中主成分分析法為典型方法, 故本研究擬通過SPSS 22.0 軟件, 采用主成分分析法進(jìn)行因子分析。

2 結(jié)果

2.1 納入中成藥 根據(jù)納入、 排除標(biāo)準(zhǔn), 最終納入《新編國家中成藥》 中227 個(gè)中成藥處方。

2.2 藥物頻次 227 個(gè)中成藥中包含藥物318 種, 對(duì)其進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì), 并將頻次≥15 者進(jìn)行降序排列, 共得到41種, 以補(bǔ)益藥、 安神藥為主, 健脾化濕藥、 活血藥等為輔。見表1。

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 基于SPSS Clementine 12.0 軟件中的Apriori 版塊, 設(shè)置支持度10%, 置信度65%, 最大前項(xiàng)數(shù)1, 得到藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則20 條, 見表2。 為進(jìn)一步獲取中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則, 支持度不變, 置信度設(shè)為70%, 以2 為基數(shù)不斷增加最大前項(xiàng)數(shù), 直至不再產(chǎn)生新的頻繁項(xiàng)集, 提取3-項(xiàng)集、 4-項(xiàng)集進(jìn)行展示, 分別得到有關(guān)3 味、 4 味藥物組成的關(guān)聯(lián)規(guī)則, 見表3～4。

表1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

表2 藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則

由表2 可知, 藥對(duì)規(guī)則中含有安神藥對(duì)8 對(duì)（麥冬→五味子、 酸棗仁→茯苓、 柏子仁→五味子、 柏子仁→地黃、柏子仁→茯苓、 柏子仁→遠(yuǎn)志、 柏子仁→酸棗仁、 石菖蒲→遠(yuǎn)志）、 補(bǔ)益藥8 對(duì)（白術(shù)→當(dāng)歸、 白芍→當(dāng)歸、 山藥→熟地黃、 柏子仁→當(dāng)歸、 牛膝→人參、 淫羊藿→人參、鹿茸→人參、 鹿茸→熟地黃）、 健脾化濕藥對(duì)3 對(duì)（山藥→茯苓、 白術(shù)→茯苓、 牛膝→茯苓）、 補(bǔ)血活血藥對(duì)1 對(duì)（川芎→當(dāng)歸）； 3 味藥物組成中置信度較高的規(guī)則有酸棗仁+甘草→當(dāng)歸、 茯苓+甘草→當(dāng)歸等； 4 味藥物組成中提升度較高的規(guī)則為酸棗仁+茯苓+當(dāng)歸→甘草； 所有規(guī)則提升度均＞1, 表明各規(guī)則前后項(xiàng)之間均存在關(guān)聯(lián)性。

2.4 聚類分析 采用系統(tǒng)聚類法中的二分類變量資料的Ochiai 算法, 生成聚類分析樹狀圖, 見圖1, 縱軸代表相應(yīng)中藥變量, 橫軸代表中藥之間的“距離”, 圖示規(guī)則表示中藥在越短的距離相連代表同質(zhì)性越高。 將“距離” 較小的中藥歸為一類, 而“距離” 較大的中藥歸為不同類, 同時(shí)“距離” 遠(yuǎn)近可作為對(duì)所得藥物集合相關(guān)性的評(píng)定, 即2 個(gè)藥物在越短的“距離” 內(nèi)相聚, 表明兩者關(guān)系更為緊密。 本研究對(duì)樹狀圖中“距離” ＜20 的類別進(jìn)行藥物組成提取, 結(jié)合臨床及中醫(yī)、 中藥、 方劑理論, 共得到11 個(gè)聚類組合, 見表5。

表3 3 味藥物組成關(guān)聯(lián)規(guī)則

表4 4 味藥物組成關(guān)聯(lián)規(guī)則

表5 藥物組成提取

2.5 因子分析 Bartlett’s 球狀檢驗(yàn)的F 值2 665.349, P=0.000＜0.001, 表明存在內(nèi)部因子結(jié)構(gòu)； KMO 為0.686, 表明適合進(jìn)行因子分析。 采用主成分分析法進(jìn)行方差最大化旋轉(zhuǎn), 特征根大于1 時(shí), 累計(jì)解釋的總方差達(dá)到64.853%,共提取出14 個(gè)公因子。 載荷系數(shù)可用于反應(yīng)該變量與相應(yīng)公因子的相關(guān)系數(shù), 其絕對(duì)越大, 影響程度越大, 本研究為探尋具有臨床意義的公因子, 將載荷系數(shù)最小絕對(duì)值設(shè)置為0.4, 共得到公因子14 個(gè), 見表6。 載荷系數(shù)正負(fù)值代表變量變化的方向, 兩變量同向變化則為正值, 兩變量反向變化則為負(fù)值, 本研究所得公因子中11 個(gè)藥物組成的載荷系數(shù)大于0.4, 3 個(gè)小于-0.4。

3 討論

中藥頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示, 高頻中藥以補(bǔ)益藥、 安神藥為主, 其次為健脾化濕藥、 活血藥、 清熱瀉火藥等, 失眠的主要病機(jī)為陰虛陽盛、 陰陽失交[14], 故補(bǔ)益藥重在滋陰養(yǎng)血（熟地黃、 當(dāng)歸等） 兼顧養(yǎng)心安神（酸棗仁、 五味子等）。 但失眠病因病機(jī)較為復(fù)雜, 臨床常隨證配伍, 如脾虛濕盛、 困阻脾陽、 清氣不升、 濁陰不降、 中樞不利、 實(shí)邪阻滯、 衛(wèi)氣不得入于陰, 而致失眠[15], 應(yīng)隨證配伍健脾化濕藥（茯苓、 白術(shù)等）； 失眠病程較長, 久病必兼瘀,頑疾多瘀血[16], 則應(yīng)隨證配伍活血化瘀藥（丹參等）。

本研究運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 算法所得中藥配伍規(guī)則是基于條件概率的結(jié)果, 與臨床實(shí)際仍有一定的區(qū)別, 故僅從中醫(yī)、 中藥、 方劑理論以及現(xiàn)代藥理學(xué)研究等方面探究其配伍的臨床意義。 藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則中, 安神藥對(duì)麥冬→五味子、 酸棗仁→茯苓支持度較高, 其中五味子酸斂心氣,安心神, 麥冬滋陰清熱, 其寒清氣分之火, 如羅美《古今名醫(yī)方論》[17]卷4 錄柯琴云： “心者主火, 而所以主者, 神也。 神衰則火為患, 故補(bǔ)心者, 必清其火而神始安”, 藥理學(xué)研究表明, 五味子醇甲具有中樞抑制、 鎮(zhèn)靜、 催眠、 寧神安定的作用[18]； 酸棗仁、 茯苓為常用的安眠藥對(duì), 前者養(yǎng)血補(bǔ)肝、 寧心安神, 后者健脾寧心, 二藥合用肝血得養(yǎng),心神得安； 健脾化濕藥對(duì)中, 白術(shù)→茯苓、 山藥→茯苓藥對(duì)的置信度和支持度相近, 但前者提升度略高于后者, 即配伍價(jià)值更高； 五味子+茯苓→麥冬、 麥冬+熟地黃→五味子、 麥冬+人參→五味子中均含有五味子、 麥冬, 與藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則所得規(guī)律相符； 3 味藥物組成中有5 個(gè)是在酸棗仁→茯苓藥對(duì)的基礎(chǔ)上進(jìn)行加味所得, 表明該藥對(duì)對(duì)中成藥成方具有重要意義； 補(bǔ)益藥對(duì)以生熟地黃、 白芍、 當(dāng)歸、枸杞等為核心, 重在補(bǔ)肝養(yǎng)血； 川芎+當(dāng)歸→茯苓組合中川芎、 當(dāng)歸均能行血活血, 體現(xiàn)出以治瘀為要的特點(diǎn)。

圖1 藥物組成聚類分析樹狀圖

表6 藥物組成因子分析

聚類分析顯示, C1 藥物組成以補(bǔ)益藥為主, 女貞子、墨旱蓮相合為明代吳旻輯所創(chuàng)的二至丸, 功擅滋補(bǔ)肝腎之陰, 可應(yīng)用于肝腎陰虛導(dǎo)致的失眠； C3、 C7 配伍可溫腎助陽, 使用了鹿茸、 淫羊藿、 菟絲子等補(bǔ)腎壯陽之品, 失眠雖以陽勝陰衰者居多, 但陽虛者亦不少, 應(yīng)予以重視, 如清代醫(yī)家鄭欽安治療失眠以“陰火” 立論, 認(rèn)為脾腎陽虛為失眠的病機(jī)之一, 臨證多運(yùn)用扶陽法進(jìn)行治療[19]； C5中酸棗仁、 遠(yuǎn)志、 茯苓、 當(dāng)歸均為天王補(bǔ)心丹的組成藥物,適用于陰虛火旺型失眠； C10 體現(xiàn)重鎮(zhèn)安神的特點(diǎn), 龍骨、琥珀作用于神經(jīng)系統(tǒng), 具有鎮(zhèn)靜、 抗驚厥的作用[20], 為經(jīng)方柴胡加龍骨牡蠣湯的組成藥物； C11 以清熱安神藥為主,黃芩和解少陽, 清肝瀉火, 朱砂調(diào)和陰陽, 鎮(zhèn)靜安神。

雖然因子分析、 聚類分析所用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法有所差異,但在本研究中也出現(xiàn)了類似的分析結(jié)果, 如F1-C5、 F2-C3、 （F3、 F6-C7、 C8、 C9）、 F5-C1、 F9-C11、 F10-C10,其中F1-C5 中藥物具有酸棗仁湯雛形； F5-C1 均可滋補(bǔ)肝腎, 但前者加入何首烏, 可增加補(bǔ)益精血之效, 并且其提取物能抑制乙酰膽堿酯酶活性, 改善失眠以及大腦功能混亂[21]。 此外, F11 中黃精益氣健脾, 山楂消食和胃, 行氣散瘀, 可治療因消化系統(tǒng)疾病引起的失眠, 是“胃不和則臥不安” 理論的體現(xiàn)。

綜上所述, 本研究通過數(shù)據(jù)挖掘的方法研究《新編國家中成藥》 中失眠中成藥, 對(duì)其常用藥物、 組方規(guī)律進(jìn)行系統(tǒng)分析。 但資料僅限于《新編國家中成藥》, 所得規(guī)律難免有失偏頗, 得出的結(jié)論還有待臨床檢驗(yàn)。