水蛭及其制劑在心腦血管疾病中的應(yīng)用

黃秋陽， 冷 靜， 甘奇超， 鄒大威， 史景彥， 高 倩， 孫曉峰， 石林春，馬 莉*

（1. 首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院， 北京100069； 2. 重慶市中醫(yī)院， 重慶400021； 3. 重慶多普泰制藥股份有限公司， 重慶400800； 4. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所， 北京100700； 5. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所， 國家中醫(yī)藥管理局中藥資源保護(hù)重點(diǎn)研究室， 北京100193）

蟲類藥性喜攻逐走竄, 通經(jīng)達(dá)絡(luò), 搜剔疏利, 無處不至, 以治療諸多疑難雜癥、 沉疴痼疾而著稱[1]。 水蛭是經(jīng)典的破血逐瘀類蟲類藥, 其味咸、 苦, 性平, 有小毒, 歸肝經(jīng), 功效破血通經(jīng)、 逐瘀消癥, 臨床上用于血瘀經(jīng)閉、癥瘕痞塊、 中風(fēng)偏癱、 跌撲損傷等癥。 張錫純曾謂“水蛭破瘀血而不傷新血, 純系水之精華生成, 于氣分絲毫無損,而瘀血默消于無形, 真良藥也”, 臨床上常將其與其他中藥組方配伍應(yīng)用, 療效確切。

古今醫(yī)案云平臺涵蓋30 余萬例, 集合多種大數(shù)據(jù)分析方法。 本文結(jié)合該平臺大數(shù)據(jù)檢索及目前臨床常用含水蛭制劑的應(yīng)用概況, 總結(jié)水蛭古今用法共性, 探討其臨床應(yīng)用的規(guī)律, 并概述了在心腦血管領(lǐng)域方面的臨床應(yīng)用概況, 為該蟲類藥的進(jìn)一步開發(fā)利用提供參考。

1 古今醫(yī)案

以“水蛭” “蛭” “螞蟥” “馬蛭” “馬鱉” “肉鉆子”為關(guān)鍵詞, 在古今醫(yī)案云平臺（原中醫(yī)醫(yī)案知識服務(wù)與共享系統(tǒng)） 中進(jìn)行高級檢索, 除去誤案庫, 將古代醫(yī)案庫、現(xiàn)代醫(yī)案庫、 共享醫(yī)案庫、 名醫(yī)醫(yī)案庫中檢索到3 033 條相關(guān)醫(yī)案全部加入分析池分析, 結(jié)果見表1, 可知水蛭臨床應(yīng)用以中風(fēng)、 胸痹、 胸痹心痛等心腦血管疾病最廣泛。然后, 進(jìn)行云平臺分析, 結(jié)果見表2, 可知活血、 化瘀、通絡(luò)治法在醫(yī)案應(yīng)用比例中排名前三位, 比例分別為22.59%、 13.59%、 11.71%。

表1 古今醫(yī)案中水蛭主治分布

表2 古今醫(yī)案中水蛭功效分布

2 制劑分析

本文歸納了含水蛭制劑種類, 結(jié)果見表3, 可知其主要功效與醫(yī)案分析一致, 同樣以活血、 化瘀、 通絡(luò)為主。再歸納了含水蛭制劑主治, 結(jié)果見表4, 可知其主要應(yīng)用于治療心腦血管疾病, 如冠心病、 心絞痛、 高血壓、 急性心肌梗死、 腦梗死、 腦出血等。

3 臨床應(yīng)用

3.1 心血管疾病

3.1.1 冠心病心絞痛 冠心病心絞痛可分為穩(wěn)定型、 不穩(wěn)定型2 種, 是由于冠狀動脈供血不足導(dǎo)致心肌暫時(shí)性缺血和缺氧所引起的臨床癥狀, 約占心絞痛總數(shù)的90% 以上[6], 會出現(xiàn)呼吸困難、 胸部緊致感, 嚴(yán)重時(shí)胸部疼痛會放射背部[7-8]。 西醫(yī)通常選擇硝酸鹽類、 β 受體阻滯劑、 鈣通道阻滯劑、 他汀類、 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等藥物治療冠心病心絞痛[9-10], 但長期應(yīng)用會發(fā)生不良反應(yīng)、 耐藥性、 介入治療后再狹窄形成等[11]； 中醫(yī)認(rèn)為, 該疾病屬于“胸痹” “心痛” 范疇[12], 中醫(yī)藥防治具有獨(dú)特優(yōu)勢, 血栓心脈寧膠囊、 脈血康膠囊、 腦心通膠囊等作為臨床常用中成藥而被廣泛應(yīng)用。

表3 含水蛭制劑種類

表4 含水蛭制劑主治

血栓心脈寧膠囊是國家中藥保護(hù)品種、 國家醫(yī)保藥物,能有效改善胸痹心痛患者中醫(yī)臨床癥候, 司家亭[13]對35例冠心病心絞痛患者在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加服該制劑,發(fā)現(xiàn)在緩解冠心病心絞痛發(fā)作、 改善自覺癥狀、 心電圖方面優(yōu)于單用常規(guī)西藥。 腦心通膠囊是具有現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)的腦心同治專利現(xiàn)代中成藥, 在2017 年版中藥大品種（全品類） 科技競爭力百強(qiáng)榜中排名第六, 水蛭與地龍、 全蝎共同作為臣藥而發(fā)揮祛瘀通絡(luò)的作用, 李林等[14]將100 例患者分為對照組（常規(guī)西藥）、 治療組（常規(guī)西藥+腦心通膠囊） 各50 例, 8 周后發(fā)現(xiàn)2 組治療前后心電圖、 血液流變學(xué)指標(biāo)均有改善, 以后者更優(yōu)。 貴州信邦制藥股份有限公司、 重慶多普泰制藥股份有限公司生產(chǎn)的脈血康膠囊均為國家中藥保護(hù)品種, 黃偉等[15]應(yīng)用該制劑治療72 例患者, 并與36 例常規(guī)西藥治療的患者作對照, 發(fā)現(xiàn)中藥治療后心絞痛改善總有效率為93.1%, 明顯優(yōu)于西藥。 脈血康膠囊活性成分為水蛭素[16], 是特異性凝血酶抑制劑, 能有效地防止纖維蛋白和血細(xì)胞結(jié)合形成血凝塊[17-18], 具有抗凝血、 抑制血小板聚集、 降低全血比黏度、 降血脂等藥理作用[19-20]。

3.1.2 急性心肌梗死 急性心肌梗死是因持續(xù)而嚴(yán)重的心肌缺血所致部分急性心肌壞死, 可引起心臟功能障礙、 細(xì)胞死亡、 心室重塑等現(xiàn)象[21], 其西醫(yī)治療主要是改善心肌梗死患者預(yù)后、 控制心肌梗死后并發(fā)癥發(fā)生、 介入治療等[22-23]； 中醫(yī)認(rèn)為, 該疾病屬于“真心痛” 范疇, 是胸痹、 心痛的最嚴(yán)重表現(xiàn), 臨床上以血瘀、 痰濁2 大類型最常見, 活血化瘀通絡(luò)治法為較為有效[24], 疏血通注射液、通心絡(luò)膠囊等作為臨床常用的治療急性心肌梗死現(xiàn)代中成藥被廣泛應(yīng)用, 張軍彩等[25]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用疏血通注射液治療58 例患者, 發(fā)現(xiàn)總有效率為86%, 明顯優(yōu)于單用常規(guī)治療； 田昭濤等[26]將60 例急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI） 術(shù)后患者分為對照組、 觀察組各30例, 觀察組在對照組西藥治療的基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊,發(fā)現(xiàn)它可改善患者心功能和心室重構(gòu), 減輕臨床癥狀, 降低不良心臟事件發(fā)生率。

現(xiàn)代藥理研究表明, 通心絡(luò)膠囊具有穩(wěn)定易損斑塊、抑制心室重構(gòu)、 抗缺血組織細(xì)胞凋亡等作用, 對于心肌梗死療效確切[27]。 趙群輝等[28]將98 例患者隨機(jī)分為治療組50 例、 對照組48 例, 對照組采用常規(guī)抗凝、 抗血小板、擴(kuò)冠等治療, 治療組在此基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊, 發(fā)現(xiàn)治療組隨訪1、 12 個(gè)月心血管事件發(fā)生情況明顯少于對照組。

3.1.3 高血壓 高血壓是以體循環(huán)動脈壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征, 為主要的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素[29-30], 西醫(yī)常用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、 利尿劑等降壓藥物, 還有低鈉、 高纖維飲食等非藥物方式[31-32], 中醫(yī)將高血壓主要?dú)w屬于“眩暈” “頭痛” 等范疇[33], 通常采用活血通絡(luò)等治療原則[2], 腦心通膠囊、 通心絡(luò)膠囊等作為臨床常用治療高血壓的現(xiàn)代中成藥被廣泛應(yīng)用。 顏文濤等[34]觀察了步長腦心通膠囊治療老年人原發(fā)性高血壓的療效, 將90 例患者隨機(jī)分為收縮壓組50 例、 舒張壓組40 例, 而收縮壓組又隨機(jī)分為治療組30 例、 對照組20 例, 舒張壓組隨機(jī)分為治療組、 對照組各20 例, 2 對照組給予降壓藥維爾亞,2 治療組在對照組基礎(chǔ)上加用步長腦心通膠囊, 2 個(gè)月后發(fā)現(xiàn), 2 個(gè)治療組血壓有顯著差異（P＜0.05）, 治療組與對照組之間亦然（P＜0.05）。

現(xiàn)代藥理研究表明, 腦心通膠囊有改變血液流變學(xué)指標(biāo)、 降脂、 抗炎、 抗血栓等作用[4], 魏君等[35]觀察了通心絡(luò)、 纈沙坦聯(lián)合應(yīng)用治療高血壓病的臨床療效, 將100 例患者隨機(jī)分為治療組、 對照組各50 例, 2 組均給予纈沙坦膠囊, 治療組加服通心絡(luò)膠囊, 發(fā)現(xiàn)治療組總有效率為96%, 顯著高于對照組的76% （P＜0.01）, 而且治療組治療后血液流變學(xué)異常得到顯著改善, 而對照組治療前后無變化。 饒惠平等[36]觀察了通心絡(luò)膠囊治療高血壓痰瘀交互、 脈絡(luò)瘀阻或氣虛血瘀絡(luò)阻證的臨床療效, 以及對血液流變學(xué)的影響, 147 例患者隨機(jī)分為治療組74 例、 對照組73 例, 對照組給予常規(guī)降壓、 降脂、 生活干預(yù)等治療, 治療組在對照組基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊, 發(fā)現(xiàn)治療組中醫(yī)癥狀改善率明顯優(yōu)于對照組。

3.2 腦血管疾病

3.2.1 腦出血 腦出血是指非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂引起的出血[37], 西醫(yī)基本治療原則為在發(fā)病后1 h 內(nèi)減緩血流量、 清除血凝塊、 減輕機(jī)械性和化學(xué)性腦損傷、 脫水降低顱內(nèi)壓、 調(diào)整血壓、 促進(jìn)功能恢復(fù)、 防治并發(fā)癥等[38-39]； 中醫(yī)認(rèn)為, 腦出血病機(jī)為臟腑功能失調(diào), 氣血逆亂, 脈絡(luò)破損, 血溢腦脈之外成瘀血而發(fā)病, 治療原則以止血活血、 通經(jīng)活絡(luò)等為主, 腦心通膠囊、 疏血通注射液、腦血疏口服液等現(xiàn)代中成藥常用于臨床治療腦出血。 齊曉飛等[40]將120 例患者隨機(jī)分為治療組、 對照組各60 例,其中治療組在對照組基礎(chǔ)上加用疏血通注射液4 mL/d 靜滴, 連續(xù)15 d, 發(fā)現(xiàn)第7、 21 天治療組血腫體積較對照組顯著縮?。≒＜0.05）, 而第21 天治療組血腫周圍低密度區(qū)較對照組顯著縮?。≒＜0.05）。 王連國等[41]將58 例患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組、 對照組各29 例, 對照組給予脫水劑、 神經(jīng)功能保護(hù)、 康復(fù)訓(xùn)練等常規(guī)治療, 實(shí)驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用步長腦心通膠囊, 發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組總有效率為86.2%,顯著高于對照組的65.5% （P＜0.05）。 王海利等[42]將87例患者隨機(jī)分為對照組42 例（奧拉西坦注射液）、 試驗(yàn)組45 例（奧拉西坦注射液+腦心通膠囊）, 發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組總有效率為77.78%, 顯著高于對照組的52.38% （P＜0.05）。 陳尚軍等[5]將67 例患者隨機(jī)分為治療組35 例、 對照組32例, 對照組采用常規(guī)治療, 治療組病情穩(wěn)定3 d 后在對照組基礎(chǔ)上加用腦血疏口服液, 發(fā)現(xiàn)治療組總有效率為80.0%, 顯著高于對照組的62.5% （P＜0.05）。 治療組血腫吸收也較對照組更顯著（P＜0.05）。

3.2.2 腦梗死 腦梗死是指各種原因引起的腦部血液供應(yīng)障礙, 使局部腦組織發(fā)生不可逆性損害, 導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死[43], 可通過病灶或腦部神經(jīng)障礙的臨床癥狀判斷[44], 其治療方式的選擇基于發(fā)病后的時(shí)間、 臨床亞型、嚴(yán)重程度[45], 西醫(yī)主要采用阻斷和終止腦梗死進(jìn)展、 預(yù)防和治療缺血性腦水腫、 應(yīng)用腦保護(hù)劑、 加強(qiáng)護(hù)理、 治療并發(fā)癥、 早期和規(guī)范的康復(fù)治療[46]、 介入治療等方式[47]；中醫(yī)認(rèn)為, 腦梗死屬于“中風(fēng)病” 范疇, 又稱缺血性中風(fēng)[48], 常采用活血化瘀等療法[49], 腦血康膠囊、 龍生蛭膠囊、 疏血通注射液等是目前臨床常用的治療腦梗死現(xiàn)代中成藥。 阮海娃等[50]觀察腦血康膠囊對急性腦梗死的臨床治療, 治療組112 例患者給予腦血康膠囊1 個(gè)月, 對照組98 例患者給予復(fù)方丹參片治療1 個(gè)月, 發(fā)現(xiàn)治療組有效率為91.1%, 顯著高于對照組的73.4% （P＜0.05）。

藥理研究表明, 龍生蛭膠囊能改善微循環(huán)的血流速度,改善缺血情況, 還可使微血管擴(kuò)張, 對腦梗死的療效較好[51]。 林洪彬等[52]將80 例患者隨機(jī)分為觀察組43 例、 對照組37 例, 觀察組采用西醫(yī)常規(guī)治療加龍生蛭膠囊, 對照組僅采用西醫(yī)常規(guī)治療, 發(fā)現(xiàn)觀察組臨床療效、 神經(jīng)功能缺損改善、 中醫(yī)證候療效顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。 王強(qiáng)等[53]將60 例患者隨機(jī)分成治療組和對照組, 除常規(guī)基礎(chǔ)治療外, 治療組給予疏血通, 對照組給予燈盞細(xì)辛, 發(fā)現(xiàn)治療2 周后治療組有效率為90.0%, 顯著高于對照組的66.67% （P＜0.01）。 另有研究表明, 疏血通還具有抗凝血、 促纖溶、 抗血小板聚集、 細(xì)胞保護(hù)、 調(diào)節(jié)血脂等功能[54-55]。

4 結(jié)語

臨床上常將水蛭與其他中藥組方配伍應(yīng)用, 如配伍行氣破氣藥, 加強(qiáng)祛瘀消癥之效； 配伍清熱涼血藥, 治療熱灼營血致血瘀者； 配伍補(bǔ)虛藥, 治療瘀血兼正虛者； 配伍清熱藥, 治療瘀血化熱者, 在心腦血管等疾病的治療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

4.1 活性成分對水蛭及其制劑臨床療效的影響 水蛭富含蛋白質(zhì)、 多肽、 氨基酸類等生物信息大分子物質(zhì)及其他小分子物質(zhì)[56], 其中水蛭素為20 世紀(jì)50 年代Markwardt 從吸血水蛭唾液腺中成功分離出的酸性多肽, 能通過非共價(jià)鍵與凝血酶形成不可逆的復(fù)合物[57-58], 而中醫(yī)臨床大多以水蛭全體入藥, 為螞蟥 （寬體金線蛭） Whitmania pigra Whitman、 水蛭（日本醫(yī)蛭） Hirudo nipponica Whitman 和柳葉螞蟥（尖細(xì)金線蛭） Whitmania acranulata Whitman 的干燥全體[59], 一般認(rèn)為吸血水蛭含有水蛭素, 而非吸血水蛭不含有。 水蛭及其制劑大多數(shù)以寬體金線蛭全體入藥, 其真正發(fā)揮臨床療效是否為水蛭素目前尚無定論, 但可以肯定的是含水蛭制劑在心腦血管疾病中的應(yīng)用范圍廣泛, 療效確切, 表明水蛭物質(zhì)基礎(chǔ)可能是水蛭素以外的其他成分,或者是多成分綜合作用的結(jié)果。

4.2 炮制工藝、 劑型、 給藥途徑對水蛭及其制劑臨床療效的影響 對傳統(tǒng)醫(yī)案及已上市中成藥進(jìn)行分析后可知, 水蛭傳統(tǒng)炮制工藝涉及燙炒、 酒炙等, 臨床用藥包括湯劑、散劑、 片劑、 膠囊劑、 丸劑等, 水蛭在制劑中以提取物或原粉等多種形式存在, 除了口服給藥, 也可注射給藥[60],臨床應(yīng)用以口服為最主要給藥途徑, 藥效明確, 表明其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究應(yīng)與其臨床給藥途徑和體內(nèi)消化過程相結(jié)合。

現(xiàn)代營養(yǎng)學(xué)研究證實(shí), 人體攝入的蛋白質(zhì)經(jīng)消化道中的酶水解后, 主要以寡肽（即二肽～十肽, 也稱活性肽）的形式被吸收, 而以游離氨基酸形式吸收的比例很小, 這一發(fā)現(xiàn)對蛋白類藥物研究開發(fā)具有重要意義[61-63]。 蛋白經(jīng)過高溫處理后, 隱藏在蛋白序列中的肽鏈得以釋放, 口服后肽鏈暴露出更多的活性位點(diǎn), 在體內(nèi)與消化酶接觸時(shí)可使肽鏈更易被酶解而生成相應(yīng)的活性肽, 吸收入血后發(fā)揮藥效, 并且已有研究表明不同加工貯存條件對活性肽的釋放量有較大影響[64]。

眾所周知, 動物藥主要含蛋白及多肽類成分, 均具有熱變性, 在高溫條件下持續(xù)作用時(shí)易變性, 從而使其生物活性喪失, 某些理化性質(zhì)和生物化學(xué)性質(zhì)改變[65], 但水蛭在不同炮制工藝、 劑型、 給藥途徑下對心腦血管疾病的療效仍然顯著。 隨著蛋白質(zhì)工程、 生物工程技術(shù)的迅速發(fā)展,深入挖掘水蛭活血化瘀作用機(jī)制及其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)具有十分重要的意義。