注射用紅花黃色素治療骨科術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的Meta 分析

孟 凱， 辛 健， 王慶航

（山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院， 山東 濟(jì)南250000）

深靜脈血栓是由于深靜脈內(nèi)血液異常凝結(jié)而形成, 導(dǎo)致靜脈管道阻塞, 從而靜脈回流困難[1]。 最常見(jiàn)的為下肢深靜脈血栓, 也是骨科手術(shù)中較嚴(yán)重的并發(fā)癥, 表現(xiàn)為下肢水腫、 繼發(fā)靜脈曲張、 皮膚皮炎等。 如果血栓脫落, 栓子有可能隨著血流造成肺動(dòng)脈拴塞, 給患者帶來(lái)極大的身體傷害和生命威脅[2]。

紅花黃色素是從紅花中提取的有效成分[3],其所含的活性物質(zhì)羥基紅花黃色素A 可改善血液循環(huán), 增強(qiáng)纖溶酶活性, 引起血管擴(kuò)張, 降低血管阻力, 抑制血小板聚集, 降低血栓形成[4]。 研究表明, 應(yīng)用紅花黃色素與低分子肝素可顯著降低骨科術(shù)后下肢深靜脈血栓形成發(fā)生率[5], 故本研究對(duì)注射用紅花黃色素治療骨科術(shù)后下肢深靜脈血栓形成進(jìn)行Meta 分析。

1 方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 骨科手術(shù)后1 周內(nèi), 年齡＞18歲, 性別不限； 符合下肢深靜脈血栓診斷標(biāo)準(zhǔn), 并經(jīng)CT 和（或） MRI 檢查排除其他血栓栓塞； 無(wú)其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組給予注射用紅花黃色素,對(duì)照組給予低分子肝素或?qū)ΠY治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 深靜脈血栓發(fā)生率、 凝血酶原時(shí)間（PT）、 凝血酶時(shí)間（TT）、 凝血活酶時(shí)間（APTT）、 血小板計(jì)數(shù)（PLT） 等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非臨床研究類； 重復(fù)發(fā)表； 無(wú)對(duì)照組； 以動(dòng)物為研究對(duì)象。

1.3 文獻(xiàn)檢索 檢索Pubmed、 Medline、 EMBase、萬(wàn)方、 維普、 中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù), 期限為2007年7 月至2017 年7 月, 中文檢索詞為“紅花黃色素” 和“下肢深靜脈血栓”, 英文檢索詞為“saffloryellow” 和“deepvenousthrombosis”。 檢索文獻(xiàn)、篩選文獻(xiàn)、 提取資料、 質(zhì)量評(píng)價(jià)由2 名研究員按照納入、 排除標(biāo)準(zhǔn)各自獨(dú)立完成, 若有分歧則由第3名研究員決定。

1.4 文獻(xiàn)篩選、 資料提取 剔除重復(fù)、 非全文、 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn), 提取資料包括第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年份、 年齡、 性別、 手術(shù)類型、 治療組和對(duì)照組樣本量、 干預(yù)措施、 結(jié)局指標(biāo)（如深靜脈血栓發(fā)生率、 PT、 TT、 APTT、 PLT 計(jì)數(shù)、 FIB 等）。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照CochranePRISMA 建立文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表, 主要有隨機(jī)序列產(chǎn)生、 分配隱藏、對(duì)實(shí)施者和參與者實(shí)施盲法、 對(duì)結(jié)果測(cè)評(píng)者實(shí)施盲法、 不完整數(shù)據(jù)報(bào)告、 選擇性報(bào)告數(shù)據(jù)、 其他來(lái)源的偏倚。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)Revman5.3、 STATA12.0軟件進(jìn)行Meta 分析, 結(jié)局指標(biāo)中PT 和APTT 均為連續(xù)性變量, 采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 （SMD） 及其95%CI 作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量； 深靜脈血栓發(fā)生率屬于計(jì)數(shù)資料, 采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR） 及其95%CI 作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量； 異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn), 并繪制Galbraith 圖直觀地觀察異質(zhì)性來(lái)源,異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義者P＞0.05, 若I2＜50%則采用固定效應(yīng)模型, I2＞50%則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析, 并分析異質(zhì)性來(lái)源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)25 篇, 排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者, 最終納入5 篇[5-9], 444 例患者, 流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程Fig.1 Literature retrieval and screening process

2.2 納入研究基本特征 見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本特征（Tab.1 Basic characteristics of included studies

表1 納入研究基本特征（Tab.1 Basic characteristics of included studies

納入研究 年齡/歲 [性別（男/女）]/例 手術(shù)類型 [樣本量（治療組/對(duì)照組）]/例治療組干預(yù)措施對(duì)照組干預(yù)措施治療時(shí)間/d 結(jié)局指標(biāo)劉勇2015[5] （43.4±2.9） 43/41人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)10 例,人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)13 例,脊柱手術(shù)21 例,下肢骨折內(nèi)固定術(shù)40 例42/42 紅花黃色素100 mg 0.3 mL 12 深靜脈血栓發(fā)生率、PT、TT、APTT、PLT低分子肝素鈣刁麗2017[6] 治療組（54±13）,對(duì)照組（52±17）治療組31/29, 對(duì)照組35/25治療組股骨干骨折28 例,脛腓骨骨折32 例；對(duì)照組股骨干骨折26 例,脛腓骨骨折34 例60/60紅花黃色素氯化鈉注射100 mL 4 100 AXaIU 14 深靜脈血栓發(fā)生率、PT、APTT、FIB低分子肝素鈣張國(guó)玲2016[7]治療組55.20（34～70）,對(duì)照組56（40～72）張堅(jiān)強(qiáng)2014[8]治療組（70.80±3.41）,對(duì)照組（70.10±3.75）治療組22/18, 對(duì)照組24/16治療組全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)19 例,全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)13 例,髖部骨折手術(shù)8例；對(duì)照組全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)21 例,全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)10 例,髖部骨折手術(shù)9 例治療組11/9, 對(duì)照組9/11治療組股骨頸骨折12 例,股骨頭無(wú)菌性缺血性壞死8 例；對(duì)照組股骨頸骨折13 例,股骨頭無(wú)菌性缺血性壞死7 例40/40 紅花黃色素150 mg低分子肝素鈣0.3 mL 14 深靜脈血栓發(fā)生率20/20 紅花黃色素100 mg 0.3 mL 10 深靜脈血栓發(fā)生率、PT、APTT、PLT低分子肝素鈣韓進(jìn)庭2013[9]治療組（52.6±11.5）,對(duì)照組（51.8±10.8）治療組37/23, 對(duì)照組38/22髖關(guān)節(jié)置換術(shù)120 例 60/60 紅花黃色素150 mg 對(duì)癥治療 14深靜脈血栓發(fā)生率、大腿根部下10 cm 平均周徑、術(shù)區(qū)各時(shí)段疼痛評(píng)分

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 見(jiàn)表2。

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab.2 Quality evaluation of included studies

2.4 Meta 分析

2.4.1 深靜脈血栓發(fā)生率 所有文獻(xiàn)均報(bào)道了深靜脈血栓發(fā)生率, 固定效應(yīng)模型Meta 分析發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較, 治療組其發(fā)生率顯著降低, 差異具有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義 [RR = 0.295, 95% CI （0.161 ～0.541）, P＜0.001], 見(jiàn)圖2。

圖2 深靜脈血栓發(fā)生率Meta 分析Fig.2 Meta-analysis of deep venous thrombosis rates

2.4.2 PT 有3 篇文獻(xiàn)報(bào)道了PT, 固定效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較, 治療組其顯著升高, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.953, 95%CI （0.687～1.219）, P＜0.001], 見(jiàn)圖3。

圖3 PT Meta 分析Fig.3 Meta-analysis of PT

2.4.3 APTT 有3 篇文獻(xiàn)報(bào)道了APTT, 隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較, 治療組其顯著升高, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [SMD = 0.824,95%CI （0.558～1.089）, P＜0.001], 見(jiàn)圖4。

圖4 APTT Meta 分析Fig.4 Meta-analysis of APTT

2.5 異質(zhì)性分析 所有文獻(xiàn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均在中線附近, 表明異質(zhì)性較小, Meta 分析可信度較高, 其中深靜脈血栓發(fā)生率（I2=0, P=0.474）和PT （I2=0, P=0.437） 異質(zhì)性較低, 而APTT較高（I2=84.9%, P＜0.001）, 故采用隨機(jī)效應(yīng)模型, 見(jiàn)圖5。

2.6 偏倚分析 由于本研究只納入5 篇文獻(xiàn), 故未達(dá)到繪制漏斗圖要求, 但對(duì)其進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量分析后發(fā)現(xiàn), 只有1 篇為低偏倚風(fēng)險(xiǎn), 其余均為中偏倚風(fēng)險(xiǎn), 加之符合納入標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)量較少, 故可能產(chǎn)生一定偏倚。

圖5 納入研究異質(zhì)性分析Fig.5 Heterogeneity analysis of included studies

3 討論

深靜脈血栓是一種血液不正常、 在深部靜脈中凝結(jié)的下肢靜脈回流障礙性疾病, 常發(fā)生于骨科手術(shù)后, 導(dǎo)致血管內(nèi)壁受損、 靜脈血流緩慢、 血液高凝狀態(tài)[10]； 術(shù)后制動(dòng)狀態(tài)也很容易造成血流緩慢而形成血栓, 此時(shí)大部分會(huì)擴(kuò)散至整個(gè)肢體的深靜脈主干, 若發(fā)現(xiàn)不及時(shí)會(huì)形成后遺癥, 長(zhǎng)期影響患者生活質(zhì)量。 此外還有可能并發(fā)肺栓塞, 引發(fā)生命危險(xiǎn)[11]。

深靜脈血栓屬于中醫(yī)學(xué)“脈閉” 范疇, 其發(fā)病隱匿, 臨床活動(dòng)減少, 使下肢靜脈血液痕滯不暢, 血流緩慢, 診斷困難, 故積極預(yù)防是關(guān)鍵。 人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后氣血虛弱, 繼而形成血栓, 臨床表現(xiàn)為下肢腫脹、 疼痛等癥, 故活血化瘀是其基本治法。 紅花黃色素是紅花提取物, 其有效成分羥基紅花黃色素A 最重要的作用是活血化瘀、 通脈止痛, 不僅可抗氧化、 抗血栓、 改善微循環(huán), 還能起到預(yù)防深靜脈血栓的作用[12], 張宏宇[13]等報(bào)道與空白對(duì)照組比較, 靜脈注射紅花黃色素（804 mg/kg） 后能明顯延長(zhǎng)血栓形成時(shí)間和凝血酶原時(shí)間, 減少血纖維蛋白原水平, 增加血凝塊溶解率, 縮短體外血栓長(zhǎng)度, 降低血栓質(zhì)量。

前期檢索數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)發(fā)現(xiàn), 已經(jīng)有一些關(guān)于紅花黃色素治療急性腦梗和冠心病的Meta 分析[14-17],但目前尚未涉及紅花黃色素治療骨科術(shù)后深靜脈血栓形成, 故納入5 篇含444 例患者的相關(guān)臨床研究。 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 注射用紅花黃色素能有效降低深靜脈血栓發(fā)生率, 改善凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間, 而且異質(zhì)性、 偏倚分析結(jié)果也支持該結(jié)論, 表明該制劑不僅可改善血液流變學(xué)和血液高凝狀態(tài), 抑制血栓形成, 同時(shí)也能起到不增加出血傾向、 預(yù)防下肢深靜脈血栓發(fā)生的作用。

另外, 這5 項(xiàng)研究均有明確的骨科手術(shù)史, 均對(duì)患者一般情況進(jìn)行基線比較, 發(fā)現(xiàn)基線一致性較好, 治療組與對(duì)照組具有可比性, 但用藥劑量和效果不同, 最優(yōu)劑量有待進(jìn)一步證實(shí)。 同時(shí), 納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量較低, Meta 分析具有一定局限性, 缺乏長(zhǎng)期臨床跟蹤, 樣本量也較少）, 故今后仍需更多高質(zhì)量的大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)支持。