生生不息的神經元

編譯 江澤珍

20世紀60年代初，有科學家聲稱，出生后哺乳動物大腦內可以生成新的神經元，這一結論引起了大量的懷疑和爭論。之后的20年，陸續(xù)有研究在哺乳動物大腦中檢測到了成體神經發(fā)生的現象。

科學界曾認為，生物體在出生之后是不可能產生新神經元的，也就是說，大腦內的神經元結構在出生后就不會發(fā)生改變。但在腦部特定區(qū)域檢測出成體神經發(fā)生的研究表明大腦比之前理解的更有可塑性，而且成體神經發(fā)生對自我認知、記憶以及神經退行性疾病都有影響。

神經發(fā)生通過神經干細胞和神經前體細胞分裂形成，這些神經前體細胞遷移后發(fā)育成神經元。曾認為這一過程只發(fā)生于胚胎發(fā)育階段，因此出生后就不會產生新的神經元。出乎意料的是，研究人員發(fā)現很多哺乳動物在整個生命過程中，腦部特定區(qū)域會有新神經細胞形成，尤其是海馬體，它是與記憶密切相關的腦區(qū)。

關于成人后神經發(fā)生有不少爭論。其中機理層面的質疑在于：新生成的神經元如何融入一個成熟大腦網絡？另一個理論層面的擔憂在于，如果成熟大腦中可以生成新的神經元，那么記憶甚至對自我的認知就會不穩(wěn)定。而在成年嚙齒類動物大腦內的發(fā)現打消了這些疑慮。研究人員在嚙齒類動物大腦中，對分裂后的細胞和遺傳標志物進行標記，在神經干細胞和前體細胞區(qū)域中，檢測到了新神經細胞的形成。不過他們發(fā)現，形成新神經細胞只是在腦部特定的幾個區(qū)域，且新生成的神經元數量比較少。

20世紀90年代，研究人員對更多的物種進行檢測，包括非人靈長類動物以及人類。而大家關注的焦點從是否會形成新神經元轉移至了研究新神經元在細胞和分子層面的發(fā)生機制，但是這一研究極具挑戰(zhàn)，因為當時認為，成人大腦中缺乏支撐神經發(fā)生的發(fā)育信號和結構。此外，大家還關注成體神經發(fā)生是否會對動物的行為產生影響。之后的研究表明：學習、運動、大量的環(huán)境刺激以及壓力等對成體神經發(fā)生有著顯著的影響，包括細胞的增殖、遷移、變異、生存以及整合。而且這些經歷似乎對動物的行為有著一定的影響，這些影響的大小與成體神經發(fā)生的比例和程度也有著直接的聯(lián)系。

雖然這個課題的后續(xù)研究不斷，但由于檢測方法的限制，技術層面的爭論一直沒有得到解決。尤其是有研究人員聲稱在食蟹獼猴大腦新皮質中探測出神經發(fā)生后，技術問題再次被推到了風口浪尖上。因為這個實驗結果在之后被認為不太可能發(fā)生。20世紀60年代，有一部分人暴露在原子彈測試中，受到了電離輻射。研究人員為了檢驗這批人死后的大腦神經元，專門研發(fā)了放射性碳定年法。通過升級該方法，研究人員在人類的新皮質、小腦和嗅球中并未能檢測出神經發(fā)生。但是，通過這個方法證實了人類從出生到第90個年頭，海馬體中神經發(fā)生的比例是穩(wěn)定的。利用免疫染色技術（將抗體作為樣本檢測標志）對死后人腦的研究也支持了這一結果。免疫染色技術通過檢測死亡的人腦，在海馬體分區(qū)——齒狀回的細胞中發(fā)現了多種增殖印記以及早期神經發(fā)生的印記（齒狀回是海馬體的一個分區(qū)，負責新記憶的形成、對新環(huán)境的探索，還有一些其他功能）。該研究還發(fā)現神經發(fā)生的數量和個體的年齡以及其疾病之間的關聯(lián)，包括阿爾茨海默癥和抑郁癥。但是由于一些技術的挑戰(zhàn)，對于死后大腦的研究并未達成共識，這些技術挑戰(zhàn)包括組織固定時離死亡時間的差異，生前個體的不同經歷以及在免疫染色時使用抗體的不同等。

20世紀90年代，研究人員希望通過人為增加或降低神經發(fā)生的比例推算出嚙齒類動物海馬體中成體神經發(fā)生的因果關系及功能。雖然研究表明嚙齒類動物的成體神經發(fā)生是學習和記憶過程所必需的，但并沒有解釋清楚結果，并沒有構建好理論框架，以致成體神經發(fā)生對海馬體功能如何產生影響仍然是爭論的焦點。能達成一致的是這些研究定義了一些新神經元的潛在功能，包括增強抗壓的情緒彈性功能，提升區(qū)分相似經歷的能力，將時間與情景記憶整合的功能以及記起已遺忘記憶的功能。由于嚙齒類動物實驗中研究目標不同，得出的實驗解釋也不一樣。因此，研究人員需要在理論模型的幫助下，調和不同的解釋，但是要確定海馬體中的神經發(fā)生對成人行為的影響還需要更多的研究。

然而，由于近期兩項研究的結果大相徑庭，導致爭論持續(xù)進行中。一個是說成人大腦海馬體神經發(fā)生無法檢測，而另一個則說在人類出生到變老的過程中都有持續(xù)的海馬體神經發(fā)生。兩項研究都基于一個相同的前提：如果人類有神經發(fā)生，那么神經干細胞和前體細胞的特定標志物會在齒狀回中顯示出來。

兩項研究都明確了成年老鼠齒狀回里的神經干細胞和前體細胞的解剖、分子特征。他們分別用了一些相似的抗體對神經干細胞、前體細胞、增殖細胞、遷移神經前體細胞以及神經元成熟的不同階段進行免疫標記。兩項研究基于的前提都是：如果海馬體中存在神經發(fā)生，那么這些印記與細胞之間的聯(lián)接就會顯現出來。兩項研究都在成人海馬體中檢測出了帶有免疫標記的細胞，但是他們對于免疫標記的結果是否代表神經發(fā)生有著不同的判斷標準，即免疫標記的結果對于神經源性細胞發(fā)生是充足條件還是相關條件存在分歧。不同的技術會使研究發(fā)生很大的變化，比如取樣時研究主體的死亡時間，組織的固定方式，研究對象生前的生理及心理狀態(tài)，這些就是為什么很難形成一個統(tǒng)一的標準去判斷檢測出的免疫標記細胞是否就是新生成的神經干細胞或前體細胞。

目前，根據溴脫氧尿苷技術和放射性碳定年法提供的依據，再加上對研究主體死后時間、生前信息、組織固定流程以及細胞計數的方法進行了更為嚴格的設定，人們相信了人類海馬體中存在成體神經發(fā)生。但為了解決這場爭論，對人類成體神經發(fā)生的研究需要進行改進。

理想的方案，例如，需要大量的研究去證實；對現有的功能性磁共振成像這類探測間接標志的方法進行拓展，更多地運用直接探測成體神經發(fā)生的技術，比如質子磁共振波譜或者探針可以研發(fā)成正電子發(fā)射斷層腦成像技術等。除此以外，死后大腦的單細胞RNA測序研究正在進行中，這將為理解神經源性細胞的組成提供更多有價值的信息。

哺乳動物的神經發(fā)生受到很多行為因素的調控

跑步可以誘導神經發(fā)生，促進神經前體細胞的增殖。在神經元活動過程中，富集作用和神經元的生存相互促進。相比之下，壓力會抑制神經前體細胞的增殖。學習行為對大腦的影響更為復雜，在某些階段會抑制神經發(fā)生，而某些階段又能促成神經發(fā)生。

還有一個更普遍的方法就是創(chuàng)建腦樣本資源庫并實行開放政策，對這類研究將非常有幫助。因為這種腦樣本資源庫對于死后大腦組織會有清晰、可靠的記錄，并且以最佳的存儲條件標準化存放，這樣不同機構的研究人員就可以對相同的組織運用自己的印記和抗體進行研究。

最近一項研究因為研究主體死后延遲時間短，臨床特征清晰，組織固定流程完整，量化方法先進引起了大家的注意，它表明，在人類活到第90個年頭時，海馬體中依然存在成體神經發(fā)生現象。如果是阿爾茨海默癥的患者，神經發(fā)生數量會明顯減少。由于海馬體以及它的學習、記憶、情緒彈性功能與阿爾茨海默癥的前期發(fā)病機理有著很強的聯(lián)系，因此建立可靠、一致的研究方法就顯得更為重要了。

成年哺乳動物腦中的神經干細胞和前體細胞最終一定會融合到腦回路中，這在細胞層面上為成體大腦可塑性提供了強有力的依據。大腦可塑性，是指腦細胞在面臨環(huán)境刺激時會發(fā)生解剖和功能性變化。更為特別的是，這些新生成的神經干細胞和前體細胞以及它們的“子孫”的命運和功能會由個體的內部和外部環(huán)境共同決定。

矛盾和爭論都能推進科學更好地發(fā)展，促使科學家研發(fā)出更可靠的方法和程序。這一過程正在進行中，這些新工具將會指引我們更好地理解哺乳動物成體神經發(fā)生的機制和功能。