小劑量氯胺酮對小兒扁桃體切除術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及炎性因子的影響

曾 毅，高國一，李忠云

扁桃體切除術(shù)（tonsillectomy，TE）是兒童中最常見的外科手術(shù)之一，而在術(shù)后持續(xù)7～10 d的中-重度疼痛及惡心、嘔吐發(fā)生率高達(dá)54%，對于患兒來說是一個(gè)痛苦的經(jīng)歷［1］。此類患兒往往合并有不同程度的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAS）導(dǎo)致其對阿片類藥物敏感性增加，使用弱阿片類藥物鎮(zhèn)痛在相關(guān)研究［2］中也被認(rèn)為是不安全的，而使用非甾體類抗炎藥在TE術(shù)后增加出血風(fēng)險(xiǎn)的爭議也被限制了使用，小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不健全，皮質(zhì)下處于釋放狀態(tài)缺乏中樞抑制，長時(shí)間或重復(fù)的傷害性刺激對其神經(jīng)系統(tǒng)尤其對新生兒時(shí)期是破壞性的，會導(dǎo)致日后的痛覺敏化發(fā)生甚至轉(zhuǎn)變成慢性疼痛甚至引起長期行為學(xué)改變［3］。因此，如何對TE術(shù)后患兒進(jìn)行有效的鎮(zhèn)痛顯得尤為重要。該研究的目的在于觀察小劑量氯胺酮對TE術(shù)后舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果、炎性因子及不良反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年7月—2018年12月的小兒低溫等離子TE患兒60例作為研究對象，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并簽署同意書，隨機(jī)分為3組，每組20例，其中男 38例，女 22例，年齡 3～7歲，體重 12～26 kg，ASAⅠ～Ⅱ級。 病例納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前炎癥已控制、白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。無感染發(fā)熱；扁桃體Ⅱ～Ⅲ度腫大、每年反復(fù)發(fā)作的扁桃體炎，具有明確的手術(shù)指征，神經(jīng)精神狀態(tài)正常，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥24以及有任何先天畸形的患兒則被排除在外。三組患兒在年齡、體重、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間及拔管時(shí)間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 麻醉方法術(shù)前常規(guī)禁飲禁食并由同一組外科醫(yī)師完成該研究中的手術(shù)，患兒由雙親中的一位陪伴進(jìn)入手術(shù)室，開放靜脈后監(jiān)護(hù)心電、無創(chuàng)血壓、SpO2，靜脈給予阿托品0.1 mg/kg，咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，患兒入睡后10 min對LKS和HKS組分別給予氯胺酮 （100 mg 配置成 20 ml，5 mg/ml）0.25 mg/kg（亞麻醉劑量＜0.5 mg/kg）［4］和 0.5 mg/kg（閾下劑量＜1 mg/kg）［5］、SF 組給予等容積生理鹽水。 以丙泊酚3～3.5 mg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg，舒芬太尼0.3μg/kg，實(shí)施全身麻醉誘導(dǎo)。術(shù)中以2%～2.5%七氟烷、瑞芬太尼 0.15～0.2 mg/kg·min、丙泊酚 6～9 mg/kg·h 維持麻醉，PETCO2控制在 35～40 mmHg，BIS 值40～60，術(shù)中血壓心率維持在術(shù)前±20%水平。在手術(shù)結(jié)束前20 min給予負(fù)荷量舒芬太尼0.05μg/kg，手術(shù)結(jié)束時(shí)停止輸注所有全身麻醉藥物，待患兒蘇醒，當(dāng)潮氣量、呼吸頻率恢復(fù)滿意后拔除氣管導(dǎo)管，連接PCA后送麻醉后恢復(fù)室（PACU）繼觀，當(dāng)患兒Aldrete評分≥9分，送返病房。

1.3 術(shù)后鎮(zhèn)痛采用（江蘇愛普科學(xué)儀器有限公司微電腦電動注藥泵編號；BB1700372）持續(xù)量2 ml/h+患者自控鎮(zhèn)痛（PCA 0.5ml/次）模式，鎖定時(shí)間25min。三組鎮(zhèn)痛藥物配方為SF組：舒芬太尼3μg/kg+昂丹司瓊0.15 mg/kg+0.9%生理鹽水以 0.04μg/kg·h輸入，LKS組與HKS組均為：舒芬太尼2μg/kg+昂丹司瓊0.15 mg/kg+0.9%生理鹽水以0.026μg/kg·h輸入，三組藥液總量為150 ml。

1.4 觀察指標(biāo)（1）記錄術(shù)后蘇醒即刻FLACC疼痛評分及術(shù)后 6 h、12 h、24 h、48 h、72 h 的疼痛評分；記錄術(shù)后即刻Ramsay鎮(zhèn)靜評分及術(shù)后PCA按壓次數(shù)、每兩次按壓的時(shí)間間隔。（2）分別測定術(shù)前以及術(shù)后 6 h、12 h、24 h、48 h、72 h 的血漿 C 反應(yīng)蛋白濃度（參考值0～5 mg/L）。 （3）記錄術(shù)后上述時(shí)間點(diǎn)惡心嘔吐、過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、精神癥狀（幻覺、躁動、譫妄、視物模糊）等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

Ramsay鎮(zhèn)靜評分：1分，清醒但焦慮；2分，清醒合作；3分，安靜入睡；4分，對大聲刺激反應(yīng)敏捷；5分，大聲刺激反應(yīng)遲鈍；6分，大聲刺激無任何反映；評分≥4分為過度鎮(zhèn)靜，需要調(diào)整鎮(zhèn)痛藥物的輸注量、必要時(shí)給予1～2μg/kg納洛酮拮抗。FLACC兒童疼痛行為學(xué)評分通過觀察患兒表情、腿、活動性、哭鬧、可安撫性五項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)，每項(xiàng)0～2分，總分10分，若評分≥5分，判定為鎮(zhèn)痛效果不佳。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，經(jīng)方差齊性檢驗(yàn)后行單因素方差分析，均數(shù)兩兩比較采用LSD法進(jìn)行，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疼痛評分與PCA按壓次數(shù)與SF組比較，LKS組和 HKS組在術(shù)后 6 h、12 h、24 h、48 h的疼痛評分明顯降低（P＜0.05），見表 1。與 SF 組比較，LKS 組和HKS組在術(shù)后即刻疼痛評分及PCA按壓次數(shù)明顯減少、術(shù)后兩次按壓的間隔延長（P＜0.05）；LKS組與HKS組比較，各時(shí)間點(diǎn)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；三組患兒的Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；見表 2。

表1 術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的FLACC疼痛評分（分，x±s）

表2 術(shù)后拔管即刻Ramsay鎮(zhèn)靜與PCA使用情況比較（x±s）

2.2 血CRP濃度比較與SF組比較，血CRP濃度在 LKS 組和 HKS 組術(shù)后 6 h、12 h、24 h、48 h 明顯降低（P＜0.01 或 P＜0.05）。 見表 3。

表3 術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的CRP濃度（mg/L，x±s）

2.3 不良反應(yīng)與SF組比較，呼吸抑制及惡心、嘔吐在LKS組及HKS組中發(fā)生率下降 （P＜0.05）；精神癥狀在三組患兒中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 術(shù)后PCA按壓次數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生情況［例（%）］

3 討論

研究認(rèn)為［6］氯胺酮對NMDA受體的阻斷是呈劑量依賴性的，當(dāng)血漿濃度約為100 ng/ml時(shí)痛閾升高。在麻醉期間的血漿濃度為2000～3000 ng/ml，當(dāng)濃度降至500～1000 ng/ml時(shí)，患者開始蘇醒，這種劑量差異的受體阻斷機(jī)制具有臨床意義。以往的研究過多的關(guān)注氯胺酮的不良反應(yīng)，如呼吸道分泌物增多、顱內(nèi)壓增高、幻覺、視物模糊、一過性失明等方面，目前對其在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面有了更全面的認(rèn)識。

該研究使用3μg/kg·150 ml的配置方法基于有研究顯示［7，8］在小兒術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛最佳劑量為0.04μg/kg·h。由于氯胺酮重復(fù)給藥會誘導(dǎo)下丘腦小膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡導(dǎo)致成年后學(xué)習(xí)記憶障礙［9］，因此該研究僅采取單次給藥。

該組研究顯示，在疼痛控制方面，LKS組和HKS組在術(shù)后即刻和術(shù)后48 h內(nèi)疼痛評分顯著低于SF組，且三組患兒拔管即刻在鎮(zhèn)靜評分上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；說明小劑量氯胺酮不會影響蘇醒時(shí)間，反而可以增加患兒蘇醒期間對疼痛的耐受性。與Cho等［10］研究結(jié)果相似。在術(shù)后PCA按壓次數(shù)及按壓時(shí)間間隔上，試驗(yàn)組按壓次數(shù)減少約22%，明顯低于單獨(dú)使用舒芬太尼組，且按壓時(shí)間間隔延長，表現(xiàn)出術(shù)后對阿片類藥物的需求量減少，有報(bào)道顯示［11］低劑量的氯胺酮可以減少術(shù)后阿片類藥物的消耗達(dá)40%，在炎性因子方面，與SF組比較，術(shù)后24 h內(nèi)CRP濃度較低，研究認(rèn)為［12］氯胺酮能夠抑制術(shù)后早期炎性因子IL-6、TNF-α減輕術(shù)后的炎癥反應(yīng)，與氯胺酮的抗炎作用相關(guān)。在不良反應(yīng)方面，SF組惡心嘔吐發(fā)生率高達(dá)40%，這是阿片類藥物鎮(zhèn)痛期間常見的不良反應(yīng)，也由于術(shù)后吞咽血液和口咽分泌物刺激所引起，而SF組單純阿片類藥物的使用對惡心嘔吐的發(fā)生具有疊加作用［10］，SF組6例呼吸抑制均發(fā)生在PACU中，該6例患兒病史中均有夜間不同程度的呼吸道梗阻癥狀，通過降低鎮(zhèn)痛藥物的輸注量，繼續(xù)觀察后患兒恢復(fù)良好，未使用納諾酮拮抗，Brown認(rèn)為［13］術(shù)前伴低氧血癥的患兒所需阿片類藥物劑量差異較大，對于急性疼痛，可以通過術(shù)后仔細(xì)滴定鎮(zhèn)痛藥物至最佳劑量來避免發(fā)生呼吸抑制，該研究通過在PACU中調(diào)節(jié)藥物的輸注速率來觀察患兒呼吸抑制程度，安全性可靠。精神癥狀在HKS組發(fā)生3例，患兒主訴視物模糊，Kumar研究［14］發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯前使用0.5 mg/kg氯胺酮組的患者出現(xiàn)輕度幻覺，而0.3 mg/kg氯胺酮組就可以為患者提供足夠的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，與該研究在精神癥狀上觀察結(jié)果一致，SF組發(fā)生躁動1例，考慮為七氟烷麻醉后引起的躁動，給予右美托咪定處理后好轉(zhuǎn)，但三組患兒精神癥狀比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，對于術(shù)后急性疼痛，應(yīng)首選強(qiáng)效的阿片類藥物，但兒童扁桃體切除術(shù)術(shù)后出血及阿片類藥物相關(guān)的低氧血癥是圍手術(shù)期的主要并發(fā)癥［15］，因此術(shù)前給予單次小劑量氯胺酮（0.25 mg/kg），能夠減輕術(shù)后所需阿片類藥物的負(fù)擔(dān)，改善鎮(zhèn)痛效果，最大限度地保證鎮(zhèn)痛有效性及安全性。