基于臨床大數(shù)據(jù)對反流性食管炎相關(guān)影響因素的分析

陳思旭,尚占民,郝建宇,趙前前,孫 皛,魏玉娜

陳思旭,尚占民,郝建宇,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院消化科 北京市 100020

趙前前,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院信息中心 北京市 100020

孫皛,魏玉娜,北京嘉和海森健康科技有限公司 北京市 100085

核心提要： 本文通過臨床大數(shù)據(jù)平臺對首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院行消化內(nèi)鏡檢查的5541例住院患者進(jìn)行規(guī)范化的數(shù)據(jù)收集及回顧性分析,較為嚴(yán)密地構(gòu)建了反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)的危險因素模型,驗證了RE的發(fā)病和發(fā)展與生活習(xí)慣、基礎(chǔ)疾病和幽門螺桿菌感染等密切相關(guān).

0 引言

反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)是胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)的類型之一.它是指胃及十二指腸內(nèi)容物回流至食管,導(dǎo)致食管黏膜酸暴露,導(dǎo)致炎癥性病變的發(fā)生,其臨床表現(xiàn)包括反酸、胃灼熱、胸骨后燒灼痛、咽部不適以及慢性咳嗽等[1].近年來,隨著人們生活及飲食習(xí)慣的改變,RE的發(fā)病率逐年上升,影響了人們的生活質(zhì)量,增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān).國內(nèi)外多項研究已表明,一些不當(dāng)?shù)纳罘绞?、飲食?xí)慣、精神情志的變化及基礎(chǔ)疾病的存在與RE的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),而幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)的感染與根除和RE發(fā)病與轉(zhuǎn)歸的關(guān)系是目前的熱點(diǎn)問題,且仍存在爭議.本研究旨在通過大數(shù)據(jù)平臺進(jìn)一步探討RE的相關(guān)危險因素及與H.pylori感染的相關(guān)性,指導(dǎo)臨床治療及預(yù)防.

1 材料和方法

1.1 材料 對2010-03/2018-12首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院行消化內(nèi)鏡檢查的5541例住院患者進(jìn)行篩選及分組研究.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)在住院期間行消化內(nèi)鏡檢查;(2)行C-13呼氣試驗或胃鏡下組織活檢明確得出H.pylori檢查結(jié)果.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他原因引起的食管炎如嗜酸粒細(xì)胞性食管炎、損傷性食管炎、克羅恩病; (2)上消化道惡性腫瘤：胃癌、食管癌、賁門癌、肝癌等,及胃全部或大部分切除史; (3)重要器官功能衰竭：肝衰竭、腎衰竭、呼吸衰竭、心功能Killp-IV級、感染中毒性休克; (4)上消化道潰瘍合并出血; (5)食管靜脈曲張、胃底靜脈曲張、幽門梗阻; (6)孕婦.根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,最終共738例患者入組,其中女性282例,男性456例.病例組為經(jīng)消化內(nèi)鏡檢查確診為RE,并且有明確洛杉磯(Los Angeles,LA)分級結(jié)果及H.pylori檢查結(jié)果的475例住院患者(占64.4%),其中男性321例,女性154例.根據(jù)LA分級再進(jìn)一步將病例組進(jìn)行分層,輕度RE組納入LA-A級患者358例,年齡56.53歲±12.31歲; 重度RE組納入117例,其中LA-B級102例、LA-C級10例、LA-D級5例,年齡58.66歲±12.94歲.對照組為經(jīng)消化內(nèi)鏡確認(rèn)為非RE(內(nèi)鏡確診為慢性淺表性胃炎),有H.pylori檢查結(jié)果并且排除包含反酸、燒心等胃食管反流癥狀的263例住院患者(占35.6%),其中男性135例,女性128例,年齡56.13歲±13.02歲.

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo)：通過數(shù)據(jù)平臺統(tǒng)一檢索并收集納入研究患者的臨床化驗指標(biāo)、既往病史、胃鏡及C-13呼氣試驗等檢查結(jié)果.其中包含：(1)每組患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、BMI; (2)檢驗結(jié)果：空腹血糖、總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等相關(guān)數(shù)據(jù); (3)檢查結(jié)果：胃鏡檢查、活體組織病理檢查、C-13呼氣試驗、上消化道造影等檢查,并綜合判斷患者H.pylori及食管裂孔疝情況; (4)既往病史：高血壓、糖尿病、高脂血癥、脂肪肝、維生素D缺乏、心律失常、精神因素(焦慮、抑郁)、風(fēng)濕系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等.

統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均使用R 3.3統(tǒng)計軟件處理,計量資料采用mean±SD表示,計數(shù)資料采用n(%)表示.采用單樣本KS檢驗計量資料分布類型,根據(jù)檢驗結(jié)果選擇方差分析(ANOVA或Kruskal-Wallis檢驗).采用χ2檢驗分析計數(shù)資料,其中P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義.多因素分析采用多元Logistic回歸分析,經(jīng)驗性選擇單因素分析P＜0.2的相關(guān)因素[2]到多因素分析模型中并且采用向后法篩選變量直至模型最優(yōu)化(AIC最小).

2 結(jié)果

2.1 RE相關(guān)的單因素分析 根據(jù)不同數(shù)據(jù)類型選擇方差分析或χ2檢驗對兩組患者相關(guān)研究變量進(jìn)行基線分析及單因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示對于輕度及重度RE,男性、BMI、吸煙史、食管裂孔疝是其危險因素,高密度脂蛋白膽固醇為其保護(hù)因素.另外既往高血壓和高脂血癥是重度RE的危險因素,甘油三脂升高是輕度RE的危險因素(P＜0.05,表1和表2).

2.2 RE相關(guān)的多因素分析 選取單因素Logistic回歸及基線分析(表3和表4)中P＜0.2的相關(guān)因素(年齡、性別、BMI、吸煙史、血糖、甘油三脂、高密度脂蛋白膽固醇、H.pylori感染、食管裂孔疝、既往高血壓和既往高脂血癥)行多變量Logistic回歸進(jìn)行校正,回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是輕度或是重度RE組,男性、BMI和食管裂孔疝均是RE的獨(dú)立危險因素(P＜0.05),H.pylori感染是RE的保護(hù)因素(P＜0.05)(表5).

3 討論

GERD是一種常見的胃腸疾病,以反酸、胃灼熱及食物反流等癥狀為其特征性的臨床表現(xiàn),并伴有咽部、喉部及氣管等食管外的組織損傷所引起的非典型性癥狀.據(jù)統(tǒng)計GERD在北美和歐洲國家的患病率分別高達(dá)27.8%和25.9%,在遠(yuǎn)東及其他亞洲地區(qū)的患病率雖較西方國家低但也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[3,4].RE作為GERD的一種,是由胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食道引起的食管炎癥性病變.前人的研究顯示不良的生活及飲食習(xí)慣、精神狀態(tài)、H.pylori感染、遺傳因素等都是導(dǎo)致RE的發(fā)生及病情進(jìn)展的因素[5].

近些年,國內(nèi)外多項研究均有對RE的危險因素的研究及報道.Ford等[6]人的Meta分析顯示,RE患病人群中男性多于女性(95%CI,1.50-1.76),且患病男性的平均年齡低于女性.Sun等[7]人的文章表明,男性比女性更易患RE、Barrett食管及食管腺癌,但在50歲以后,女性的發(fā)病率有所增加,這提示了雌激素在食管抗炎中有重要作用.此外,在構(gòu)建的慢性RE的大鼠模型中,外源性一氧化氮對食管的損傷在男性中更顯著,另外有研究[8]還發(fā)現(xiàn)17b-雌二醇可抑制雄性大鼠惡化的食管損傷,從另一方面支持雌激素在防御食管組織損傷中的重要作用.本研究結(jié)果同樣顯示男性患RE的可能性顯著高于女性,進(jìn)一步驗證了性別與RE之間的關(guān)系.肥胖、高脂血癥也同RE有緊密的聯(lián)系.日本學(xué)者針對GERD危險因素的一項研究表明,內(nèi)臟脂肪面積與RE的發(fā)病之前存在獨(dú)立的相關(guān)性[9].Singh等[10]人的大樣本隨機(jī)對照實驗表明當(dāng)BMI下降、腰圍減少后,反流癥狀的發(fā)生率可明顯降低,且體重減輕的程度同反流癥狀評分的變化呈正相關(guān).另外,Ness-Jensen等[11]人通過匯總多項已發(fā)表研究結(jié)果分析得出,體重減輕、BMI下降可減少食管酸暴露時間,并減少反流癥狀的發(fā)生.此外,在吸煙與GERD的相關(guān)性研究中顯示在肥胖群體中,GERD發(fā)病率同BMI的關(guān)系更加密切,而吸煙起著次要作用,但在非肥胖群體中,吸煙是GERD發(fā)生發(fā)展的重要因素[12].上述研究表明,相關(guān)危險因素對不同人群食管反流的影響存在差異.本研究的結(jié)果驗證了吸煙、肥胖、高脂血癥和RE之間的關(guān)系,下一步可就不同人群進(jìn)行分層探究,探索不同人群中危險因素間的相互作用.

表1 重度反流性食管炎影響因素的單因素Logistic回歸分析

表2 輕度反流性食管炎影響因素的單因素Logistic回歸分析

食管上起自咽,下經(jīng)右膈腳的食管裂孔續(xù)于胃,食管胃底交界處的組織結(jié)構(gòu)具有抗反流屏障的功能.研究表明當(dāng)膈食管韌帶功能減弱甚至斷裂時,食管胃底交界向食管近端移位,腹腔內(nèi)臟器,特別是當(dāng)胃通過膈食管裂孔進(jìn)入胸腔時,會增加反流發(fā)作的次數(shù)并導(dǎo)致更長時間的食管酸暴露,從而導(dǎo)致RE的發(fā)生,甚至加重其癥狀[3,13].本研究中食管裂孔疝一項的OR值和95%CI相對于其他危險因素較大,這可能與入組患者中行上消化道造影的比例較少有關(guān),但此因素的P值＜0.05,結(jié)果仍是有統(tǒng)計學(xué)意義,這一點(diǎn)與上述前人的研究結(jié)果相一致.

H.pylori感染是一種常見的慢性持續(xù)性感染,全球人群感染率高.國內(nèi)外多項研究表明H.pylori感染和根除與RE有一定的關(guān)系.早在上個世紀(jì),一項前瞻性隨訪研究就發(fā)現(xiàn)根除H.pylori后,相當(dāng)一部分患者會發(fā)生RE,并且與患者性別及根除后體重增加有關(guān)[14].近些年,一項日本的研究結(jié)果通過對比病例組及對照組酸分泌的差異得出H.pylori感染可能是預(yù)防RE發(fā)生的一個保護(hù)性因素結(jié)論[15].國內(nèi)的一項針對H.pylori對GERD影響的Meta分析中也顯示根除H.pylori可能會導(dǎo)致GERD的發(fā)展,這一情況在亞洲人群中更明顯[16].同時在第五次全國H.pylori感染處理共識報告[17]中也提道,根除H.pylori可以影響胃酸的分泌,如增加胃黏膜萎縮患者的胃酸分泌,從而使GERD發(fā)生概率上升.另外,有文章表明,在亞洲國家,根除H.pyloriCagA陽性菌株與新發(fā)GERD風(fēng)險增高密切相關(guān),但在西方國家的相關(guān)研究少有支持H.pyloriCagA保護(hù)性作用的結(jié)果[18].上述研究結(jié)果提示了我們,H.pylori對GERD或RE的影響與地域、人種、感染菌株類型等都存在一定相關(guān)性.除此之外,也有已發(fā)表的文章表明根除H.pylori對于GERD的病情無意義[19].可以看出目前關(guān)于H.pylori同RE的關(guān)系及其機(jī)制仍存在爭議.對此,本研究通過對病例組及對照組是否合并有H.pylori感染進(jìn)行分層分析,結(jié)果顯示出H.pylori感染是RE的保護(hù)因素,在輕度RE中有統(tǒng)計學(xué)意義,雖然重度RE的分析結(jié)果顯示P值大于0.05,但考慮重度RE組的樣本量較輕度RE患者少,且重度RE組H.pylori感染Logistic回歸分析得出的OR值為0.609,因此可推測H.pylori感染對重度RE也是一種保護(hù)性因素,下一步我們可擴(kuò)大樣本量更精確的進(jìn)行評估.除此之外,針對目前H.pylori與RE發(fā)生發(fā)展關(guān)系的機(jī)制尚未明確的情況,可從地域、人種、菌株類型、酸分泌、合并胃炎種類等多方面進(jìn)一步探索H.pylori存在或根除對RE影響的病理生理學(xué)機(jī)制.

表3 反流性食管炎影響因素的基線資料表(計數(shù)資料)

表4 反流性食管炎影響因素的基線資料表(計量資料)

表5 反流性食管炎影響因素發(fā)多變量Logistic回歸分析

基于此次的臨床大數(shù)據(jù)研究過程及結(jié)果,我們不難看出吸煙、肥胖、H.pylori感染及自身基礎(chǔ)疾病等因素與RE發(fā)病及病情進(jìn)展密切相關(guān).但結(jié)合國內(nèi)外多項研究及Meta分析,可以發(fā)現(xiàn)不同的地域及人種在RE相關(guān)危險因素上仍存有一定差異.本研究是一項單中心研究,僅能代表我國人群,因此存在一定的局限性.同時,不同操作者對胃鏡下RE的判讀及分級與個人的技術(shù)水平密切相關(guān),結(jié)果的精確性及是否遺落都會對結(jié)果造成影響.因而為保證結(jié)果的精確性及嚴(yán)謹(jǐn)度,下一步可加入24 h pH監(jiān)測及食管壓力及阻抗測定等檢查結(jié)果,并進(jìn)一步擴(kuò)大樣本規(guī)模,增加RE(LA-C級、LA-D級)的樣本量,并實現(xiàn)多中心同步研究,分析包括遺傳因素、精神因素在內(nèi)的更多相關(guān)性因素,并進(jìn)一步探索H.pylori同RE及非糜爛性反流病的關(guān)系及可能機(jī)制,更好的指導(dǎo)臨床治療及預(yù)防.

文章亮點(diǎn)

實驗背景

反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)是指患者食管黏膜存在慢性炎癥病變,甚至合并有食管潰瘍、狹窄甚至癌變,嚴(yán)重影響人們的生活照質(zhì)量.早期此類疾病在西方國家的發(fā)病率較高,但隨著我國生活及飲食習(xí)慣的改變,該病的發(fā)病率逐漸上升.目前國際上對于RE的發(fā)病因素、幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染與根除同RE發(fā)病與轉(zhuǎn)歸的關(guān)系仍存在爭議,本文通過臨床大數(shù)據(jù)平臺對首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院行消化內(nèi)鏡檢查的5541例住院患者進(jìn)行規(guī)范化的數(shù)據(jù)收集及回顧性分析.

實驗動機(jī)

通過臨床大數(shù)據(jù)及回顧性分析構(gòu)建RE的危險因素模型,探究RE發(fā)病的相關(guān)危險因素及與H.pylori感染的關(guān)系.更好的指導(dǎo)臨床治療及預(yù)防.

實驗?zāi)繕?biāo)

構(gòu)建RE的危險因素模型,分析探究RE發(fā)病的相關(guān)危險因素及與H.pylori感染的關(guān)系.實驗結(jié)果提示男性、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)和食管裂孔疝均是RE的獨(dú)立危險因素,H.pylori感染是RE的保護(hù)因素,此結(jié)果為指導(dǎo)臨床治療及預(yù)防提供依據(jù).

實驗方法

實驗采用回顧性分析,并通過數(shù)據(jù)平臺統(tǒng)一檢索并收集納入研究患者的數(shù)據(jù)及資料.根據(jù)不同數(shù)據(jù)類型選擇方差分析或χ2檢驗對兩組患者相關(guān)研究變量進(jìn)行基線分析及單因素Logistic回歸分析,取單因素Logistic回歸及基線分析中P＜0.2的相關(guān)因素行多變量Logistic回歸進(jìn)行校正.

實驗結(jié)果

實驗結(jié)果顯示,男性、BMI、吸煙史、食管裂孔疝均是RE的危險因素,高密度脂蛋白膽固醇為其保護(hù)因素.經(jīng)分層研究后顯示高血壓和高脂血癥病史是重度RE的危險因素,甘油三脂升高是輕度RE的危險因素.多因素Logistic回歸校正后顯示,無論病情程度如何,男性、BMI和食管裂孔疝均是RE的獨(dú)立危險因素,H.pylori感染是RE的保護(hù)因素.結(jié)果不僅進(jìn)一步驗證了性別、BMI、吸煙、食管裂孔疝等因素對RE發(fā)生發(fā)展的影響,并對H.pylori感染同RE相關(guān)性這一熱點(diǎn)問題進(jìn)行了探究,本研究結(jié)果顯示H.pylori感染是RE的保護(hù)因素,這也為臨床的治療提供了新的思路.

實驗結(jié)論

本研究對當(dāng)下熱點(diǎn)問題進(jìn)行了探究,并對H.pylori感染是否與RE具有一定相關(guān)性的問題進(jìn)行了分析.本文通過臨床大數(shù)據(jù)分析,較為精確的建立了RE危險因素模型,驗證了性別、BMI、吸煙、食管裂孔疝、高血壓、高脂血癥等因素對RE發(fā)生發(fā)展的影響.通過研讀前人的研究結(jié)果,我們發(fā)現(xiàn)相關(guān)危險因素對不同人群食管反流的影響存在差異,應(yīng)就不同人群進(jìn)行分層探究,探索不同人群中危險因素間的相互作用.另外本研究就H.pylori感染同RE的關(guān)系這一有爭議性的問題進(jìn)行探究,結(jié)果反映出H.pylori感染是RE的保護(hù)因素,這一認(rèn)識對RE的臨床治療有指導(dǎo)性的作用.

展望前景

本研究是一項單中心研究,雖納入較大的樣本量,但僅能代表我國人群,因此存在一定的局限性.另外單純應(yīng)用內(nèi)鏡依靠洛杉磯分級進(jìn)行RE判斷容易造成實驗偏差,下一步可加入24 h pH監(jiān)測及食管壓力及阻抗測定等檢查結(jié)果,進(jìn)行更精確的分層及多中心同步研究,并分析包括遺傳因素、精神因素在內(nèi)的更多相關(guān)性因素,進(jìn)一步探索H.pylori同RE及非糜爛性反流病的關(guān)系及可能機(jī)制,更好的為臨床治療提供指導(dǎo)性意見.