Klinefelter 綜合征伴糖尿病酮癥一例

高賽賽

Klinefelter 綜合征是一種由性染色體異常導(dǎo)致原發(fā)性性腺功能減退的疾病，是因母親或父親來源的性染色體不分離所導(dǎo)致，該綜合征最常見的基因型為47XXY，人群發(fā)生率0.1%～0.2%，不育患者中10%～15%，大多數(shù)患者在評估不育或男性乳房發(fā)育時(shí)得到診斷。Klinefelter 綜合征伴發(fā)糖尿病的發(fā)生率高達(dá)15%～50%[1-3]。兩者的關(guān)聯(lián)性及發(fā)生機(jī)制尚待明確，國內(nèi)報(bào)道亦少。本文回顧性分析1 例Klinefelter綜合征伴糖尿病酮癥患者的診治情況，為臨床提供參考。

1 臨床資料

患者，男性，35 歲，已婚，因“血糖高6 年，嘔血2月，煩渴、消瘦1 月”入院。患者6 年前診斷為糖尿病，6 年來間斷服用降糖藥物，1 年前曾住院胰島素強(qiáng)化降糖治療，后行胰島素及C 肽釋放試驗(yàn)（見表1、圖1），出院時(shí)予“二甲雙胍緩釋片500mg/天，卡博平片50mg/天”降糖，出院后2 個(gè)月自行停藥。2 個(gè)月前酗酒后嘔血1 次，伴反酸燒心感，此后再發(fā)類似情況1 次。1 個(gè)月前煩渴多飲，體質(zhì)量下降5kg。1 周前自行檢測1 次餐后指血血糖38.6mmol/L?；颊咦阍马槷a(chǎn)，出生體重2.6kg，母乳喂養(yǎng)，兒童期生長發(fā)育正常，學(xué)習(xí)成績中下。結(jié)婚6 年，性功能低下，5 年前外院檢查無精癥，外周染色體核型47XXY，診斷Klinefelter 綜合征。2 年來反復(fù)右膝關(guān)節(jié)疼痛，1 年前五官科診斷神經(jīng)性耳鳴，1 年前發(fā)現(xiàn)高脂血癥、甲狀腺囊腫、左腎結(jié)石、脂肪肝。有飲酒吸煙史16 年，每天白酒150mL，每天紙煙20 支。性格內(nèi)向，孤僻，執(zhí)拗。父母非近親結(jié)婚，兄妹3 人，直系三代中無糖尿病及Klinefelter 綜合征家族史。體格檢查：血壓112/72mmHg（1mmHg=0.133kPa），身高175cm，指距175cm，上部量74cm，下部量101cm，體質(zhì)指數(shù)（BMI）19.91kg/m2。皮膚白而細(xì)膩，無胡須，甲狀腺無腫大，上腹部輕壓痛，無反跳痛。左側(cè)乳房TannerⅠ期，右側(cè)乳房TannerⅡ期，腋毛稀疏。陰毛TannerⅡ期，陰莖長約5cm，睪丸左側(cè)2mL，右側(cè)2mL，質(zhì)硬。

圖1 糖耐量、胰島素及C 肽釋放曲線圖

實(shí)驗(yàn)室檢查：空腹血糖15.33mmol/L，空腹胰島素5.46μU/mL，空腹C 肽1.390ng/mL，糖化血清蛋白5.03mmol/L，糖化血紅蛋白13.30%，末梢血酮1.2mmol/L，尿酮體2+，血?dú)夥治鱿盗蠵H 值7.36，抗胰島素抗體、抗谷氨酸脫羧酶抗體、胰島細(xì)胞抗體陰性?？偰懝檀?.97mmol/L，低密度脂蛋白3.59mmol/L，高密度脂蛋白1.18mmol/L，甘油三酯2.52mmol/L，血紅蛋白146g/L，血清鐵16.59μmol/L，O 型Rh 陽性。甲狀腺功能五項(xiàng)及抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體正常，皮質(zhì)醇及促腎上腺皮質(zhì)激素節(jié)律正常。人生長激素2.450μg/L，PRL 小分子3.22ng/mL，促黃體生成素15.43mIU/mL（正常范圍1.24～8.62mIU/mL），促卵泡成熟素40.56mIU/mL（正常范圍1.27 ～19.26mIU/mL），性激素結(jié)合蛋白56.4nmol/L（正常范圍13.3～89.5nmol/L），生物活性游離睪酮0.54nmol/L（正常范圍4.36～41.3nmol/L），游離睪酮定量0.023nmol/L（正常范圍0.198～0.619nmol/L），睪酮1.80nmol/L（正常范圍8.64～29.00nmol/L），前列腺特異性抗原0.027ng/mL，游離PSA 0.005ng/mL，fPSA/PSA 0.19。甲狀旁腺素27.7pg/mL，總25（OH）維生D26.60ng/mL。尿微量蛋白肌酐比值6mg/g，大便常規(guī)隱血陰性。迪安診斷染色體核型47XXY，樣本編號PB170628-01，見圖2。

表1 2017/2018 年兩次糖耐量、胰島素及C 肽釋放試驗(yàn)（min

表1 2017/2018 年兩次糖耐量、胰島素及C 肽釋放試驗(yàn)（min

項(xiàng)目葡萄糖（mmol/l）胰島素（μU/mL）C 肽（ng/mL）0 6.29/10.91 16.42/19.14 3.12/3.01 30 12.41/10.82 41.6/22.15 4.85/3.23 60 13.92/11.69 72.2/23.74 7.65/3.51 120 10.2/11.22 67.81/27.75 8.57/3.65 180 5.96/14.36 35.58/31.61 6.79/4.06空腹參考值3.89～6.11 4.03～23.46 0.56～3.37

圖2 染色體核型47，XXY

影像學(xué)檢查：彩超：男性右側(cè)乳腺增生，乳頭下方腺體范圍14mm×7mm；雙側(cè)睪丸偏小，右側(cè)睪丸大小21mm×9mm，左側(cè)睪丸大小22mm×10mm；雙側(cè)甲狀腺囊腫（TI-RADSII 類），最大處大小3mm×2mm；超聲心動(dòng)圖未見明顯異常；右側(cè)下肢深動(dòng)脈近分叉處斑塊大小約11.7mm×2.9mm；左腎結(jié)石，大小6mm。無痛胃鏡提示慢性非萎縮性胃炎伴糜爛，胃竇病理示粘膜慢性非萎縮性炎（慢性炎+++，活動(dòng)性+，HP+）。雙能X 線骨密度正常(頸Z 值-0.2，T 值-0.5；Wards 三角Z 值-0.4，T 值-0.7；全部Z 值-0.1，T 值-0.2）。心電圖正常。聲導(dǎo)雙耳A，純音聽閾正常，耳頻發(fā)射通過。頭顱MRI 未見異常。正常眼底改變。

入院診斷：Klinefelter 綜合征，糖尿病，糖尿病酮癥，慢性胃炎（HP 感染），高脂血癥，動(dòng)脈粥樣硬化，神經(jīng)性耳鳴，甲狀腺囊腫。入院后診療：（1）先后予胰島素靜脈泵、胰島素皮下降糖治療，補(bǔ)液，血糖穩(wěn)定后評估饅頭餐試驗(yàn)+胰島素及C 肽釋放試驗(yàn)（見表1、圖1），出院時(shí)降糖方案為“來得時(shí)針20U/晚8 點(diǎn)、捷諾維100mg/早餐前、二甲雙胍緩釋片0.5g/早餐前、亞莫利片2mg/天”控制血糖；（2）抑酸護(hù)胃，補(bǔ)液，胃鏡除外急性消化道出血，予“耐信片、阿莫西林膠囊、枸櫞酸泌鉀膠囊、可樂必妥片”抗HP 治療，療程2 周；（3）予“十一酸睪酮軟膠囊（安特爾）80mg/早晚”替代治療。

2 討 論

Klinefelter 綜合征由于睪酮低下致原發(fā)性睪丸功能衰竭而導(dǎo)致不育，青春期男性表現(xiàn)為第二性征發(fā)育障礙，成年男性表現(xiàn)為性欲低下、勃起功能障礙、不育，確診中位數(shù)年齡30 歲左右[4]。典型的臨床表現(xiàn)包括：身材高大，上部量明顯短于下部量，女性化，肌肉發(fā)育差，體毛、胡須及陰毛少，伴乳腺發(fā)育，睪丸小，無精癥。同時(shí)此類患者洞察力、判斷力低下，精神障礙、社交困難，易并發(fā)生殖細(xì)胞腫瘤、乳腺癌、淋巴瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病以及糖尿病[4-10]。本例患者具有典型的臨床表現(xiàn)，核型確診Klinefelter 綜合征。

Klinefelter 綜合征患者繼發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，發(fā)病年齡輕，血糖不易控制，多數(shù)需要胰島素降糖。研究認(rèn)為低睪酮、染色體異常、向心性肥胖、高脂血癥是導(dǎo)致糖代謝紊亂的危險(xiǎn)因素[4]。本例患者確診糖尿病6 年，“三多一少”癥狀不明顯，口服藥物降糖治療5 年，病程中無自發(fā)性糖尿病酮癥發(fā)生，空腹C 肽水平不低，糖尿病抗體三項(xiàng)陰性，此次入院胰島素強(qiáng)化降糖治療日用量50U 以上，合并高脂血癥、腹型肥胖，與2 型糖尿病特征相符。患者近1 年胰島功能衰退明顯，目前已出現(xiàn)糖尿病大血管病變，追其主要原因?yàn)椋夯颊呱钭飨⒉灰?guī)律，自我管理及約束能力不足，家庭成員監(jiān)督力度不夠，服藥依從性差，長期糖脂代謝紊亂、長期低睪酮水平、煙酒暴露相關(guān)。本例患者后期在糖尿病管理調(diào)整策略：多學(xué)科團(tuán)隊(duì)介入管理，內(nèi)分泌醫(yī)師調(diào)控糖脂代謝各項(xiàng)指標(biāo)，內(nèi)分泌?？谱o(hù)士糖尿病管理宣教，營養(yǎng)科醫(yī)師飲食調(diào)配，心理科醫(yī)師心理干預(yù)，家庭成員加強(qiáng)理解及增加關(guān)愛度。同時(shí)，關(guān)注到患者男性性自卑，加用睪酮替代治療，根據(jù)需要行乳腺成形術(shù)。另外，本例患者存在神經(jīng)性耳鳴、甲狀腺囊腫，是否與Klinefelter 綜合征直接相關(guān)，未見相關(guān)研究報(bào)道，臨床定期監(jiān)測隨訪觀察。

Klinefelter 綜合征早期診斷率低，早期干預(yù)困難，目前無有效治療方案，且易并發(fā)代謝紊亂、自身免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤，需要臨床醫(yī)師重視，及時(shí)介入評估和防治并發(fā)癥。