低劑量異維A酸聯(lián)合非剝脫點陣激光治療尋常性痤瘡療效研究

李蕊聯(lián) 周俊 陸美 李曉莉 劉艷 王梅 曾維惠 馬慧群 肖生祥

[摘要]目的：探討非剝脫點陣激光（Non-ablative fractional laser，NAFL）聯(lián)合低劑量異維A酸治療中重度尋常性痤瘡的臨床療效和安全性。方法：本研究納入了2015年1月-2018年8月在筆者皮膚科門診接受治療的中重度尋常性痤瘡患者317例。每天口服10mg異維A酸，并接受單側(cè)臉NAFL治療5次。結(jié)果：低劑量異維A酸可以有效控制丘疹和結(jié)節(jié)病變（P<0.001）。與未治療的單側(cè)臉相比較，NAFL治療的單側(cè)臉黑頭粉刺（P<0.05）和萎縮性廂車型瘢痕（表面瘢痕，P<0.05;深度瘢痕，P<0.01）均明顯改善。口服異維A酸最常見的副作用是口干燥癥和唇炎，與NAFL治療相關(guān)的最常見副作用是治療區(qū)域的輕度短暫性紅斑和水腫。結(jié)論：NAFL聯(lián)合低劑量異維A酸治療中重度尋常性痤瘡安全、有效。

[關(guān)鍵詞]非剝脫點陣激光;異維A酸;尋常性痤瘡;表面瘢痕;深度瘢痕;黑頭粉刺

[中圖分類號]R758.73+3? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2019）08-0052-04

尋常性痤瘡是一種常見的慢性皮膚病，影響了全世界數(shù)百萬人[1]。近年來，該疾病在中國的發(fā)病率有所增加[2]。痤瘡患者會產(chǎn)生尷尬、焦慮和其他不良心理反應，特別在嚴重的頑固性痤瘡患者人群中更為常見[3]。目前，各種剝脫性和非剝脫性激光用于痤瘡的治療[4]，這些治療手段已證實對于輕度至中度痤瘡均有效。一般對于中重度痤瘡患者采用口服藥物治療，對于重度痤瘡，包括炎癥性結(jié)節(jié)和囊腫性痤瘡目前不建議采用侵入性的激光治療手段，

異維A酸在1982年被美國FDA批準用于中重度尋常性痤瘡的治療。在1～1.5mg/kg/d（60～90mg/d）的推薦劑量下，大部分患者表現(xiàn)出完全或接近完全緩解，并且在一個療程完成后持續(xù)獲益[5]。然而，在目前的治療方案下，該藥的副作用發(fā)生率仍然很高。此外，推薦劑量的異維A酸可以明顯影響垂體激素的平衡[6-7]。最近的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，較低劑量的異維A酸（例如每天0.15～0.40mg/kg，或10mg/d）是有效且耐受性良好的治療方法[8-10]。

與剝脫性激光相比，1 550nm非剝脫點陣激光（Nonablative fractional laser，NAFL）是一種新穎，安全有效的表皮修復治療手段[11]，其可穿透皮膚深層，選擇性地加熱真皮組織。許多前瞻性研究都應用了NAFL治療輕度至中度尋常性痤瘡和痤瘡瘢痕[12-13]。本研究旨在探討1 550nmNAFL聯(lián)合低劑量異維A酸（10mg/d）治療中重度尋常性痤瘡的臨床療效和安全性。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：本研究納入了2015年1月-2018年8月筆者醫(yī)院皮膚科門診接受治療的中度至重度尋常性痤瘡患者317例，年齡18～38歲，平均年齡24.16歲，痤瘡持續(xù)時間2～8年，平均4年。Leeds痤瘡分級系統(tǒng)評分6～12分，平均10.6分。本研究為前瞻性、個體內(nèi)隨機對照試驗，隨機分配患者一半面部接受激光治療（A側(cè)），另外一半不接受激光治療（B側(cè)）。納入標準：①年齡≥18歲;②確診為中重度尋常性痤瘡者;③患者自愿參加本研究，并且簽署了知情同意書。排除標準：①懷孕或哺乳期女性;②有增生性瘢痕或瘢痕疙瘩病史;③有異維A酸或其他類視黃醇藥物治療史;④有白癜風或濕疹病史;⑤既往接受過激光治療者。

1.2 治療方法：每位患者在激光治療前30～45d接受低劑量的異維A酸（10mg/d）。采用波長為1 550nm的非剝脫式鉺玻璃點陣激光（3D變頻飛梭點陣激光，sellas.evo），能量范圍1～120mJ，光斑密度可調(diào)范圍25～256PPA，按壓和掃描兩種操作模式。根據(jù)皮損類型及部位選用合適的能量、光斑密度和光束形狀及大小。治療時選擇按壓操作模式，能量選擇如下：粉刺15～20mJ，炎性皮損20～30mJ，瘢痕30～40mJ，局部較深瘢痕45～50mJ，光斑密度100～169PPA。間隔4周左右治療1次，共治療5次。治療前外涂復方利多卡因乳膏60min左右，清潔皮膚，安爾碘消毒后進行1 550nm點陣激光均勻治療1遍，局部嚴重部位加強1遍，治療結(jié)束后立即敷醫(yī)用冷敷敷料，外用冰袋冷敷60min，囑患者術(shù)后注意保濕及防曬。治療后3、6、9個月進行隨訪。

1.3 評估指標：在治療前和每次隨訪時使用佳能5D相機（日本）拍攝患者面部的標準照片。每張照片由2名皮膚科醫(yī)生使用修訂的Leeds痤瘡分級系統(tǒng)（Leeds acne-grading system）進行評估[14]。痤瘡瘢痕的改善由另外2名皮膚科醫(yī)生采用ECCA權(quán)重評分量表進行評估。ECCA評分以瘢痕的密集程度和性質(zhì)為依據(jù)，客觀地定量反映了痤瘡瘢痕的嚴重程度。基于該評分量表，本研究定義瘢痕改善（%）為（治療前ECCA評分-治療后ECCA評分）/治療前ECCA評分×100%[15]?？诜惥SA酸的不良反應、光治療期間和之后的不適均采用視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）進行評估，范圍0～10（0～2.5無;2.6～5.0輕度;5.1～7.5中度;7.6～10重度）。

1.4 統(tǒng)計學分析：采用IBM SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料以百分比（%）表示;計量資料采用組間t檢驗分析;計數(shù)資料采用χ2或Fisher檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結(jié)果

2.1 治療后A、B兩側(cè)的痤瘡改善程度比較：經(jīng)過5次激光治療，所有患者的兩側(cè)面部均明顯改善。B側(cè)和A側(cè)的平均Leeds痤瘡分級系統(tǒng)評分從10.6和10.4分別降至5.8和3.5。A側(cè)的降低程度明顯高于B側(cè)（P<0.05）（圖1A）。A側(cè)黑頭粉刺的減少程度明顯高于B側(cè)（圖1B）。兩側(cè)的丘疹和結(jié)節(jié)的數(shù)量沒有明顯差異（圖1C，1D）?；颊咧委熐昂竺娌扛纳魄闆r見圖2。

2.2 治療后A、B兩側(cè)不同類型痤瘡瘢痕改善程度比較：治療后，A側(cè)的淺箱車（P<0.05）和深箱車型痤瘡瘢痕（P<0.01）的減少程度均明顯高于B側(cè)，冰錐型和起伏型痤瘡瘢痕無明顯差異。見圖3。

2.3 口服低劑量異維A酸的不良反應：在治療和隨訪期間觀察發(fā)現(xiàn)口干和唇炎是最常見的副作用，所有患者均能耐受。只有1例干眼癥患者采用了滴眼液控制癥狀。此外，55.5%的患者面部潮紅。所有患者的肝酶、膽固醇以及血清甘油三酯均正常。見表1。

2.4 非剝脫點陣激光治療的不良反應：接受NAFL治療后患者均會感到一定程度的不適，包括疼痛（100%）、灼熱感（100%），紅斑（94.5%）和水腫（88.9%）。水腫在24h內(nèi)自行消失，其余的不良反應在1～3d內(nèi)自行消失。所有患者均未發(fā)現(xiàn)任何長期不良反應。見表2。

3? 討論

本隨機對照研究的結(jié)果顯示，低劑量異維A酸口服聯(lián)合NAFL可能是一種治療中重度尋常性痤瘡安全有效的方法。結(jié)合以往的研究結(jié)果[9-10，16-18]，本研究結(jié)果表明低劑量異維A酸口服治療可以減少結(jié)節(jié)、丘疹和囊腫性痤瘡病變的數(shù)量，提示該藥可用于治療嚴重或持續(xù)性尋常性痤瘡。但是，低劑量異維A酸治療的劑量不同，做為每日、隔日或間歇治療方案的一部分，有時服用劑量隨著時間的推移而逐漸增加[19]。每一種方案均顯示了嚴重痤瘡病變的改善，但臨床上應制定統(tǒng)一的標準。因此，需要標準的大樣本和長期隨訪研究。

幾項病例報道中描述了異維A酸治療后自發(fā)性瘢痕疙瘩形成[20-21]。但是，Bagatin E等[22]的一篇綜述納入了9項有關(guān)口服異維A酸和激光治療的研究，包括4項隊列研究、3項病例系列研究和2個病例報道，只有2個病例報道描述了聯(lián)合后有瘢痕疙瘩形成。其中1例患者接受了60mg/d的異維A酸，另1例患者接受了未知劑量的異維A酸。2017年，美國皮膚外科學會（American Society for Dermatologic Surgery，ASDS）發(fā)表了標題為《異維A酸應用期間及用后接受皮膚科手術(shù)的安全性》的共識建議[23]。該共識建議指出，針對近期接觸異維A酸的患者進行表面化學換膚和非剝脫激光治療不需要進行延期治療。

以往的研究結(jié)果顯示，組織學評估顯示NAFL可以誘導Ⅲ型膠原蛋白的形成[24]。本研究結(jié)果顯示，NAFL治療側(cè)的淺箱車和深箱車型痤瘡瘢痕的改善程度均明顯優(yōu)于對照側(cè)，該結(jié)果可能反映了NAFL誘導的膠原蛋白形成，這與Dreno B等[15]的研究結(jié)果一致，他們采用1 540nm點陣激光顯著改善了痤瘡瘢痕。組織學證據(jù)表明，NAFL可以減少皮脂腺的體積，抑制皮脂腺的分泌[25]。本研究結(jié)果顯示，與單純口服低劑量異維A酸相比較，聯(lián)合NAFL治療可以顯著減少黑頭粉刺。Yoon等[26]的研究結(jié)果顯示，低劑量異維A酸聯(lián)合1 550nm鉺玻璃點陣激光治療中重度痤瘡取得了顯著的效果。與Yoon等的研究不同，本研究采用了嚴格的篩選標準和療效評價標準，以及相對固定的治療方案。最重要的是，本研究將每一例患者的面部隨機化分配為治療側(cè)或?qū)φ諅?cè)，從而為低劑量異維A酸聯(lián)合非剝脫點陣激光治療中重度痤瘡提供了有價值的證據(jù)。

綜上所述，口服低劑量異維A酸可有效控制丘疹和囊腫性痤瘡皮損，而聯(lián)合使用1 550nm的非剝脫鉺玻璃點陣激光可以顯著減少粉刺的數(shù)量及改善箱車型瘢痕。這種聯(lián)合治療方案對于中重度痤瘡和痤瘡瘢痕的改善，是一種安全有效的方法。

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[收稿日期]2019-03-14

本文引用格式：李蕊聯(lián)，周俊，陸美，等.低劑量異維A酸聯(lián)合非剝脫點陣激光治療尋常性痤瘡療效研究[J].中國美容醫(yī)學，2019，28（8）：52-55.