軟組織肉瘤的放射治療：臨床實(shí)踐及進(jìn)展

楊 婧， 王 征， 孔 琳， 章 青， 陸嘉德*

1.上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院放療科，上海 201315 2.上海質(zhì)子重離子放射治療工程技術(shù)研究中心，上海 201315

軟組織肉瘤是一類(lèi)包含多種組織病理學(xué)類(lèi)型的異質(zhì)性疾病，全球發(fā)病率為每年(1.8～5)/10萬(wàn)[1]。不同軟組織肉瘤病理類(lèi)型及分化的生物學(xué)行為各異，可發(fā)生于身體幾乎所有部位，其中50%發(fā)生于四肢、40%發(fā)生于軀干及腹膜后、10%發(fā)生于頭頸部。軟組織肉瘤患者的治療策略及患者預(yù)后與腫瘤的病理類(lèi)型、分化及發(fā)病部位密切相關(guān)。其治療方式也不斷演變，囊括了手術(shù)、放療、化療及多種手段的結(jié)合，許多治療觀念也在不斷進(jìn)步[2]。例如，隨機(jī)臨床研究[3]結(jié)果已顯示，四肢軟組織肉瘤患者經(jīng)過(guò)保肢術(shù)結(jié)合輔助放療后的生存率與截肢術(shù)相當(dāng)；部分研究[4]結(jié)果亦證實(shí)，四肢的高級(jí)別軟組織肉瘤的術(shù)后輔助放療在提高局部控制率的同時(shí)可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。然而，目前高達(dá)30%的該類(lèi)患者在保肢術(shù)后未接受輔助放射治療[5]。另一方面，軟組織肉瘤因相對(duì)較低的發(fā)病率和原發(fā)于全身不同部位時(shí)各異的臨床表現(xiàn)與生物學(xué)行為，目前關(guān)于其放射治療技術(shù)和模式的隨機(jī)臨床研究較少。鑒于此，本文對(duì)不同放射治療技術(shù)及其在軟組織肉瘤臨床治療中的應(yīng)用與實(shí)施時(shí)機(jī)予以闡述和探討。因兒童軟組織肉瘤的發(fā)病情況及放射治療原則、技術(shù)與成人差異較大，尤其是年幼患者通常不應(yīng)過(guò)早接受放射治療，本文對(duì)常用于兒童軟組織肉瘤的治療方法不予詳述。

1 放射治療技術(shù)

1.1 調(diào)強(qiáng)放射治療 基于光子射線的外放射治療(即外照射)一直是軟組織肉瘤治療最主要的技術(shù)。適形調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity-modulated radiation therapy, IMRT)是精確的腫瘤放射治療技術(shù)，可針對(duì)靶區(qū)的三維形態(tài)及靶區(qū)內(nèi)(或周?chē)?正常組織器官的具體解剖情況，對(duì)射線束流進(jìn)行強(qiáng)度調(diào)節(jié)。IMRT通常需要多角度入射射線。IMRT的每個(gè)照射野內(nèi)劑量分布不均勻，但多個(gè)射野整合后，整個(gè)靶區(qū)體積內(nèi)劑量分布較常規(guī)照射技術(shù)更為適形且劑量分布均勻。隨著IMRT技術(shù)應(yīng)用的普及，腫瘤照射劑量增加的同時(shí)，周?chē)＝M織器官獲得了更好的保護(hù)，治療增益比(therapeutic ratio, TR)提高。目前，調(diào)強(qiáng)放射是軟組織肉瘤尤其是毗鄰重要危及器官(organs at risk, OARs)腫瘤的首選光子治療技術(shù)。

1.2 質(zhì)子重離子放射治療 雖然IMRT較常規(guī)光子照射可有效提高TR，但對(duì)于發(fā)生于解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜部位的腫瘤，放療劑量仍可能受到鄰近重要器官及神經(jīng)血管等組織的限制。此外，多種類(lèi)型的軟組織肉瘤對(duì)光子放療不敏感[6-7]。質(zhì)子重離子射線的放射治療因其特有的物理學(xué)特性，在入射人體后能量釋放較低，而在其射線末端形成一個(gè)能量釋放峰(Bragg峰)，其后能量釋放驟減并接近0。因其能量釋放精準(zhǔn)性和良好的劑量分布，質(zhì)子重離子放射治療是目前最精確的放療技術(shù)，可最大程度避免腫瘤周?chē)＝M織的高劑量照射，減少放療毒性反應(yīng)。此外，質(zhì)子重離子射線因具有較高的相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)[8-9]、低氧增強(qiáng)比、不依賴細(xì)胞周期與致DNA雙鏈斷裂等多種放射生物學(xué)特征，對(duì)放療抵抗的腫瘤細(xì)胞(如軟組織肉瘤)的殺傷作用更強(qiáng)、更為有效。

近年來(lái)已發(fā)表的部分研究結(jié)果提示，重(碳)離子射線放療可使軟組織肉瘤患者獲益。日本的一項(xiàng)研究[10]中，24例無(wú)法手術(shù)的腹膜后肉瘤患者接受52.8～73.6 GyE的碳離子治療后，2年和5年總生存率為75%和50%，腫瘤局部控制率為77%和69%。在頭頸部腫瘤患者中，一項(xiàng)前瞻性臨床研究[11]使用碳離子70.4 GyE治療16次后，其3年總生存率和腫瘤局部控制率分別為91.8%和74.1%。在肢體肉瘤患者中，一項(xiàng)包含了17例患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究[12]結(jié)果顯示，碳離子放療52.8～70.4 GyE后，患者可獲得較高的5年腫瘤局部控制率，達(dá)76%。另一項(xiàng)研究[13]中，用碳離子治療的48例脊柱肉瘤患者同樣采用了52.8～70.4 GyE 的劑量，5年腫瘤局部控制率和患者總生存率分別為79%和52%。上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院是中國(guó)首家同時(shí)具有質(zhì)子和重離子技術(shù)的放射治療臨床和研發(fā)中心。在其一項(xiàng)針對(duì)51例復(fù)發(fā)高危(含第二原發(fā)和放療后復(fù)發(fā))的頭頸部肉瘤患者的研究[14]中，質(zhì)子和碳離子治療后2年的腫瘤局部控制率和患者生存率分別達(dá) 79%和 90%。

1.3 近距離放射治療 近距離放射治療將放射源放置于腫瘤靶區(qū)內(nèi)部或附近，給予靶區(qū)劑量集中且范圍精確的照射。近距離放療是最早用于腫瘤的放療技術(shù)，通?？梢罁?jù)治療靶區(qū)放射源的放置方式、腫瘤照射的劑量及照射持續(xù)時(shí)間分類(lèi)，如組織間插植(interstitial)和腔內(nèi)(intracavitary)近距離放療，低劑量率(low dose-rate, LDR)和高劑量率(high dose-rate, HDR)近距離放療，短期(如后裝系統(tǒng))和永久(如粒子植入)近距離放療等。因治療安全性和近距離放療后裝治療機(jī)的普及，目前最常用于軟組織肉瘤治療的近距離放療技術(shù)為HDR后裝近距離放療(如采用銥-192放射源)。

早期由美國(guó)紐約紀(jì)念醫(yī)院Sloan-Kettering 癌癥中心完成的2項(xiàng)隨機(jī)臨床研究結(jié)果顯示，四肢或表淺的軀干軟組織肉瘤手術(shù)全切后，高劑量的輔助近距離放射治療(42～45 Gy，4～6 d)可顯著降低高級(jí)別腫瘤的局部復(fù)發(fā)率；接受照射患者的腫瘤5年局部控制率為89%，明顯高于未接受治療者(66%，P=0.002 5)[15-16]。然而，近距離治療對(duì)低級(jí)別腫瘤的預(yù)后無(wú)顯著影響[17]。目前，美國(guó)近距離放射治療學(xué)會(huì)的專家共識(shí)建議，單一近距離放射治療可用于局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度較低的軟組織肉瘤患者的術(shù)后治療，或曾接受放射治療的復(fù)發(fā)軟組織肉瘤患者。高?；颊咭蚪嚯x放射治療可能無(wú)法完全覆蓋靶區(qū)，故通常需作為加量治療與外照射聯(lián)合使用[18]。

放射性粒子植入屬永久性近距離放療，通過(guò)對(duì)腫瘤體內(nèi)植入放射性粒子(如碘-125或鈀-103)，進(jìn)而給予腫瘤較高劑量的局部治療。由于每個(gè)粒子的射線的有效距離較短，通常對(duì)大體積腫瘤需使用較多放射性粒子。然而，相較于常規(guī)光子射線放療，放射性粒子植入對(duì)軟組織肉瘤的臨床療效尚無(wú)臨床數(shù)據(jù)支持。因放射性粒子半衰期較長(zhǎng)(如常用的碘-125半衰期為60 d)，若短時(shí)間內(nèi)腫瘤因高劑量照射出現(xiàn)體積縮小，可能造成粒子尤其是腫瘤體外側(cè)部分的放射性粒子的位移，傷及周?chē)鞴俳M織。因此，粒子植入治療不建議常規(guī)用于腫瘤根治性臨床治療或術(shù)后輔助治療，尤其是頭頸部和腹膜后腫瘤的治療。

2 各部位軟組織肉瘤的放射治療

2.1 四肢或軀干軟組織肉瘤 針對(duì)肢體和軀干的軟組織肉瘤，20世紀(jì)90年代末發(fā)表的2項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究(一項(xiàng)外放射治療[4]和一項(xiàng)近距離放療[19])確立了手術(shù)加術(shù)后輔助放療的治療模式，其中術(shù)后放療將腫瘤的5～10年局部控制率從單純手術(shù)后的70%提升為90%以上。但是，盡管腫瘤局部控制率獲得了顯著提高，但患者的總生存期并未因此獲益，且部分患者可能發(fā)生術(shù)后放療相關(guān)的晚期毒性反應(yīng)(如慢性疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、骨折)。一項(xiàng)比較肢體軟組織肉瘤術(shù)前和術(shù)后放療的Ⅲ期隨機(jī)研究結(jié)果提示，術(shù)前放療與術(shù)后放療的腫瘤局部控制率相似，但術(shù)前放療后急性傷口并發(fā)癥發(fā)生率高于術(shù)后放療(35%vs17%)。然而，因術(shù)前放療照射范圍和劑量較小，可大幅減低放療引起的晚期毒性反應(yīng)[20]。盡管急性傷口并發(fā)癥有時(shí)表現(xiàn)較為嚴(yán)重，但通常為暫時(shí)且可控，而放療相關(guān)的晚期毒性反應(yīng)則持久且不可逆，對(duì)患者的生活質(zhì)量影響較大[21]。因此，對(duì)于存在高危復(fù)發(fā)因素(如深部腫瘤、病理分級(jí)為G3、腫瘤最大徑≥5 cm、腫瘤靠近神經(jīng)和(或)血管導(dǎo)致手術(shù)難度增加)的患者，目前臨床上推薦采用術(shù)前放射治療，同時(shí)建議在有經(jīng)驗(yàn)的外科中心進(jìn)行手術(shù)，以進(jìn)一步提高腫瘤局部控制率，并降低手術(shù)傷口并發(fā)癥發(fā)生率[22]。

2.2 頭頸部軟組織肉瘤 雖然頭頸部軟組織肉瘤發(fā)生率不及所有肉瘤的10%，但因腫瘤通常臨近重要組織器官而難以完成腫瘤全切，導(dǎo)致預(yù)后較差。放射治療是頭頸部軟組織肉瘤治療的重要組成。一項(xiàng)納入94例頭頸部軟組織肉瘤患者的回顧性研究結(jié)果[23]顯示，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療較單純手術(shù)可明顯提高腫瘤的局部控制率(90%vs52%)。另一項(xiàng)比較了手術(shù)+術(shù)后放療、單純手術(shù)、單純放療的研究[24]中，3組患者的腫瘤5年局部控制率分別為60%、54%、43%(P<0.05)。然而，在一項(xiàng)比較手術(shù)+放療(40例)與單純手術(shù)(14例)的研究中，雖然兩組的局部控制率分別為77%、59%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有研究[25]發(fā)現(xiàn)，放射劑量若不及65 Gy則不足以控制腫瘤。大樣本(111例)研究的多因素分析顯示，高級(jí)別、腫瘤直徑大于5 cm的頭頸部肉瘤患者需行術(shù)后放療[26]。目前已發(fā)表的多項(xiàng)研究[27-30]支持采用術(shù)后輔助放射治療，且療效主要體現(xiàn)在局部控制率的提高。雖然近年來(lái)多項(xiàng)單中心研究結(jié)果[31-32]顯示，患者經(jīng)術(shù)后放療或根治性放療后可獲良好的長(zhǎng)期腫瘤局部控制率(大于87%)和患者總生存率(83%～88%)，但因較高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率，腫瘤局部控制率優(yōu)勢(shì)難以轉(zhuǎn)化為患者總生存期的延長(zhǎng)[33]。一項(xiàng)分析了146例前顱窩肉瘤的研究[34]亦指出，術(shù)后輔助放射治療并非影響總生存的獨(dú)立預(yù)后因素。

另一方面，若預(yù)測(cè)頭頸部肉瘤可完整切除，術(shù)前放療可能因較小的照射劑量和范圍而減少遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)。一項(xiàng)納入40例頭頸部軟組織肉瘤患者的前瞻性研究[35]顯示，術(shù)前放射治療可使患者獲得良好的局部控制率(2年為80%)和較低的手術(shù)傷口并發(fā)癥發(fā)生率(120 d內(nèi)不及20%)。然而，目前尚無(wú)直接比較頭頸部軟組織肉瘤術(shù)前或術(shù)后放射治療療效的研究。NCCN指南根據(jù)頭頸部軟組織肉瘤的不同分期，建議ⅠA～ⅠB期未獲得安全切緣者接受術(shù)后放療，ⅡA期及以上者根據(jù)情況考慮手術(shù)聯(lián)合術(shù)前或術(shù)后放療，無(wú)法切除者首選根治性放射治療[36]。

2.3 腹膜后軟組織肉瘤 因缺乏高級(jí)別臨床證據(jù)的支持，放射治療在腹膜后肉瘤治療中的作用目前尚未明確。盡管部分回顧性研究結(jié)果提示，術(shù)后輔助放射治療可降低腫瘤的局部復(fù)發(fā)率[37-38]，但患者的總生存能否因此獲益目前仍存爭(zhēng)議[39-40]。另一方面，美國(guó)MD Anderson腫瘤中心報(bào)道了83例腹膜后肉瘤患者經(jīng)手術(shù)聯(lián)合放射治療(50例為術(shù)前放療、33例為術(shù)后放療)后的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，5年晚期毒性反應(yīng)發(fā)生率為10%，且僅出現(xiàn)在術(shù)后放療組(中位劑量60 Gy)[41]。其他多項(xiàng)回顧性研究[42-44]也顯示，晚期毒性反應(yīng)多見(jiàn)于術(shù)后放療，而在術(shù)前放療中未見(jiàn)或少見(jiàn)。術(shù)前放療靶區(qū)位置明確，照射劑量較術(shù)后放療低，而原發(fā)腫瘤可阻隔放射敏感小腸而使其遠(yuǎn)離腹膜后區(qū)域，這些因素均有利于減少放療的毒性反應(yīng)，同時(shí)還可減少術(shù)中腫瘤播散的風(fēng)險(xiǎn)。因此，目前的臨床指南和共識(shí)大多推薦對(duì)腹膜后肉瘤患者進(jìn)行術(shù)前放射治療[45]。歐洲癌癥治療及研究協(xié)作組(European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC)正在開(kāi)展的一項(xiàng)STRASS(EORTC-STBSG 62092-22092/NCT01344018)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，將揭示術(shù)前放射治療在腹膜后肉瘤中的作用。

2.4 復(fù)發(fā)及第二原發(fā)軟組織肉瘤 放射治療后復(fù)發(fā)的肉瘤及放射誘導(dǎo)的第二原發(fā)(繼發(fā)性)肉瘤是一類(lèi)高度惡性、進(jìn)展迅速且預(yù)后極差的腫瘤。其主要治療方法為手術(shù)切除，常規(guī)光子放療的療效尚無(wú)定論[46]。一項(xiàng)納入 25例手術(shù)及放療后復(fù)發(fā)的四肢肉瘤患者的回顧性研究[47]結(jié)果提示，手術(shù)結(jié)合術(shù)后再程放療較單純手術(shù)可提高腫瘤的局部控制率。然而，一項(xiàng)納入62例類(lèi)似患者的研究對(duì)比了局部廣泛切除術(shù)后加與不加放療對(duì)既往接受放療的復(fù)發(fā)肉瘤患者的療效，結(jié)果顯示，輔助放療不僅未提高腫瘤的局部控制率，且增加了中重度治療相關(guān)毒性反應(yīng)(80%vs17%)[48]。因此，NCCN指南建議，對(duì)于肢體/軀干淺表及頭頸部復(fù)發(fā)肉瘤，若病灶可切除，術(shù)后是否采用輔助放射治療需根據(jù)具體病情決定[35]。

2017年發(fā)表的一項(xiàng)納入25例頭頸部放射誘導(dǎo)第二原發(fā)肉瘤患者的回顧性研究[49]提示，R0或R1手術(shù)切除較單純放射治療可顯著提高患者的總生存率及疾病相關(guān)生存率。然而，在一些復(fù)雜解剖部位(如頭頸部)，通常難以實(shí)現(xiàn)病灶的完整切除，而再程高劑量放療可能使患者獲益[50]。目前尚缺乏基于光子射線的再程治療放射誘導(dǎo)第二原發(fā)肉瘤的系統(tǒng)性研究，僅有個(gè)案報(bào)道提示，再程放療可引起嚴(yán)重的治療相關(guān)不良反應(yīng)，同時(shí)僅有一般的姑息性療效[51]。

質(zhì)子重離子放射治療為該類(lèi)難治性疾病提供了可能有效的治療選擇。上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院2018年發(fā)表的一項(xiàng)納入19例頭頸部放射治療或術(shù)后復(fù)發(fā)肉瘤患者的回顧性研究[52]結(jié)果顯示，患者經(jīng)質(zhì)子或碳離子治療后，1年腫瘤局部控制率與患者總生存率分別達(dá)74.6%與86.5%，僅2例出現(xiàn)了遠(yuǎn)期嚴(yán)重不良反應(yīng)；近期完成的另一項(xiàng)納入19例頭頸部腫瘤放療后復(fù)發(fā)或放射誘導(dǎo)的第二原發(fā)骨與軟組織肉瘤患者的回顧性研究[13]顯示，接受碳離子再程放射治療后，患者的1年腫瘤局部控制率及總生存率為73.7%和77.8%，且放療毒性輕微， 3級(jí)及以上急性不良反應(yīng)發(fā)生率為15.8%，3級(jí)及以上遠(yuǎn)期不良反應(yīng)發(fā)生率僅10.5%。鑒于放療后復(fù)發(fā)與放射誘導(dǎo)第二原發(fā)肉瘤的低發(fā)病率，目前尚無(wú)這兩種疾病再程放療相關(guān)的前瞻性研究報(bào)道。

3 小 結(jié)

手術(shù)切除是軟組織肉瘤的主要治療方法。放射治療是具有高危復(fù)發(fā)因素軟組織肉瘤有效的輔助治療手段，可顯著提高腫瘤的局部控制率。術(shù)前放射治療的靶區(qū)體積和處方劑量，腫瘤周?chē)Ｆ鞴倩蚪M織的受照范圍和劑量均明顯低于術(shù)后放療，故放療相關(guān)的晚期毒性反應(yīng)發(fā)生率較低。然而，輔助放療是否可顯著提高患者生存率目前尚無(wú)定論。此外，放療是無(wú)法手術(shù)患者(如臨近重要OARs的頭頸部腫瘤)的主要局部治療手段。放療新技術(shù)，如質(zhì)子重離子放療，因其較高的精確性及生物有效性，可能進(jìn)一步提高軟組織肉瘤尤其是放射敏感性較低腫瘤類(lèi)型(如惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤、黏液纖維肉瘤)的局部控制率。質(zhì)子重離子放射治療也是放療后復(fù)發(fā)或放射誘發(fā)第二原發(fā)(繼發(fā)性)軟組織肉瘤的治療選擇。