臺灣中草藥活化線粒體產(chǎn)業(yè)合作展望

冉東生

黑龍江省對外科技合作中心，黑龍江 哈爾濱 150028

線粒體是真核生物細(xì)胞內(nèi)由雙層膜包裹的半自主細(xì)胞器，作為細(xì)胞內(nèi)的動力室（powerhouse）[1]，線粒體不僅在維持細(xì)胞生命方面具有重要作用，同時參與生物體多種重要的代謝途徑，包括鈣平衡、生熱作用、葡萄糖生成、三羥酸循環(huán)、脂肪酸的β—氧化、鳥氨酸循環(huán)，以及產(chǎn)生ATP的電子傳遞鏈和氧化磷酸化等[2]。近年來，越來越多的研究成果證實線粒體的功能健全與否和人類的衰老及健康有著密不可分的關(guān)系，健全的線粒體功能是細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)[3]，若線粒體失能會引發(fā)多種疾病，例如神經(jīng)退行性疾病、缺血再灌注損傷、糖尿病、衰老、線粒體遺傳性疾病、癌癥等[4]。因此，修復(fù)與提高細(xì)胞內(nèi)線粒體的功能與活性，便可以實現(xiàn)延緩衰老、降低疾病產(chǎn)生的風(fēng)險。作為細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)者，篩選線粒體靶向藥物是治療因線粒體失能而引發(fā)的人類疾病最基本的有效途徑[5,6]。許多傳統(tǒng)中藥材可以調(diào)節(jié)線粒體功能[7]，例如，葛根提取物[8]及川芎化學(xué)成分[9]對線粒體的保護作用。目前，利用中藥藥效成分調(diào)控線粒體結(jié)構(gòu)和功能從而預(yù)防、治療人類疾病是中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的熱點。中國臺灣研究者在萃取中草藥活性成分并建立線粒體活化評價模式方面具有領(lǐng)先性[10,11]。筆者在組織該項目落戶黑龍江省,與相關(guān)企業(yè)洽談合作過程中，對線粒體失能引發(fā)疾病、中草藥對線粒體保護機制以及中國臺灣的線粒體中草藥萃取加工產(chǎn)業(yè)鏈及其產(chǎn)業(yè)生態(tài)系統(tǒng)綜合分析與評估的基礎(chǔ)上，提出了構(gòu)建線粒體中草藥整合架構(gòu)與模式的初步探索。

1 線粒體失能與疾病發(fā)生

作為生物體內(nèi)的動態(tài)細(xì)胞器，線粒體能夠協(xié)同調(diào)控融合—分裂、自噬、生物合成而限制和延緩受損線粒體的積累，從而實現(xiàn)對線粒體的質(zhì)量控制，使之處于穩(wěn)態(tài)，保證細(xì)胞的正常生命活動[12-14]。若線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)能力下降或失衡，失能線粒體積累，則細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂，從而誘發(fā)疾病的發(fā)生。

線粒體DNA（mtDNA）序列缺失、點突變或拷貝數(shù)異常等與肺癌[15]、乳腺癌[16]、肝癌[17]等惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，線粒體生物合成、線粒體自噬、線粒體融合—分裂、線粒體分子伴侶、線粒體位折疊蛋白等生物學(xué)事件發(fā)生異常，均參與了惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[18]，深入解析線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控機制，有助于開展以線粒體為用藥靶點的腫瘤治療研究。

此外，線粒體功能失調(diào)還會引發(fā)神經(jīng)退行性疾病、阿爾茲海默病、帕金森病、心臟疾病、肝臟疾病、代謝性疾病、衰老等。

2 中草藥萃取物對線粒體功能的影響

作為細(xì)胞的“發(fā)動機”和“動力工廠”，線粒體具有能量供應(yīng)、活性氧調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、物質(zhì)代謝、鈣離子平衡穩(wěn)態(tài)等生物學(xué)功能，為細(xì)胞的正常生命活動提供保障，線粒體失能會導(dǎo)致機體疾病的發(fā)生。線粒體是多種藥物或營養(yǎng)素的直接或間接作用靶點，關(guān)鍵的藥理作用通過調(diào)節(jié)線粒體氧自由基、膜透性及電位、物質(zhì)代謝等而實現(xiàn)[19]，在調(diào)控線粒體結(jié)構(gòu)、功能和代謝的基礎(chǔ)上起到預(yù)防和治療癌癥、衰老、糖尿病、肥胖、神經(jīng)性疾病、心臟疾病、肝臟疾病等各類疾病的作用。例如，川芎嗪、丹參、黃芪、附子、肉蓯蓉等可以穩(wěn)定線粒體膜電位、維持ATP酶活性、清除氧自由基，對線粒體能量代謝進行調(diào)節(jié)而發(fā)揮藥理作用[20]。黨參、黃芪、丹參等可以通過恢復(fù)線粒體結(jié)構(gòu)而改善線粒體能量代謝；槲皮黃銅可以降低心肌細(xì)胞線粒體功能障礙、穩(wěn)定線粒體動力學(xué)平衡而改善心肌細(xì)胞肥大、保護心肌細(xì)胞免受損傷[21]；人參、黃芪、丹參、紅花、三七、藏紅花等中草藥的提取物及有效活性物質(zhì)可以改善線粒體功能障礙、預(yù)防線粒體損傷、調(diào)控凋亡蛋白表達而抑制心肌細(xì)胞凋亡[22]。人參皂苷、白藜蘆醇、小檗堿、黃芪甲苷等通過調(diào)節(jié)線粒體自噬、抗線粒體損傷而改善缺血/再灌注后的心肌細(xì)胞損傷[23]。

中草藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)藥文化發(fā)展的重要保障，也是研發(fā)治療人類疾病新藥的重要源泉。諸多研究成果表明，中草藥直接或間接以線粒體為作用靶點，通過對線粒體功能的有效干預(yù)而在抗腫瘤、神經(jīng)保護、抗糖尿病并發(fā)癥、臟器保護等方面發(fā)揮治療作用，中草藥可以影響線粒體能量生成、鈣離子穩(wěn)態(tài)、活性氧產(chǎn)生、線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運孔開閉、線粒體途徑細(xì)胞凋亡、線粒體結(jié)構(gòu)和數(shù)量。深入解析中草藥作用機制和藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是研究中草藥對線粒體功能影響的核心內(nèi)容，并開發(fā)以線粒體為靶點的中藥活性成分快速篩選的方法，有助于理解中藥作用本質(zhì)，促進中醫(yī)藥發(fā)展。

3 中國臺灣中草藥活性成分萃取加工產(chǎn)業(yè)鏈

中草藥中的一些活性成分可修復(fù)與提高細(xì)胞內(nèi)線粒體的功能與活性，但如何萃取這些活性成分并建立創(chuàng)新的線粒體活化評價模式，以科學(xué)化的方式說明活性成分對線粒體的影響，從而準(zhǔn)確評價中草藥的價值與效能是闡釋中藥藥效本質(zhì)的關(guān)鍵。臺灣線粒體應(yīng)用技術(shù)股份有限公司（以下簡稱為臺灣線粒體）是中國臺灣專注于線粒體的研究與應(yīng)用發(fā)展的生技新藥公司，更是全球以線粒體為中草藥作用靶點而應(yīng)用于疾病治療的技術(shù)領(lǐng)先者。該公司開創(chuàng)了一套全球唯一的“線粒體評價系統(tǒng)”。線粒體評價系統(tǒng)是以線粒體作為中草藥藥效成分鑒定的主軸并透過大數(shù)據(jù)分析而建立的全新評價系統(tǒng)，此評價系統(tǒng)除了可以應(yīng)用于線粒體質(zhì)量的鑒定以及精準(zhǔn)的個性化醫(yī)療外，更是分析中草藥或天然物功效的重要利器。

臺灣線粒體已于中國臺灣當(dāng)?shù)亟⒘送暾木€粒體中草藥萃取加工產(chǎn)業(yè)鏈。與農(nóng)民合作進行線粒體中草藥種植培育、與萃取深加工業(yè)者合作生產(chǎn)高價值的線粒體活性成分萃取原料、設(shè)置線粒體評價系統(tǒng)實驗室，形成一套完整創(chuàng)新的線粒體中草藥萃取原料開發(fā)、驗證的產(chǎn)業(yè)生態(tài)系統(tǒng)。該產(chǎn)業(yè)鏈可分為以下三個部分（圖1）。

（1）線粒體評價：以線粒體評價系統(tǒng)為中心進行中草藥的生物活性成分分析與篩選，進而進行功效分析與線粒體活化驗證，依據(jù)活性物質(zhì)特性而設(shè)計萃取工藝程序，提高活性成分萃取的質(zhì)與量。同時結(jié)合中國臺灣優(yōu)異的醫(yī)療技術(shù)及資源（教學(xué)醫(yī)院）在人體上驗證原料的效能及價值。

（2）線粒體中草藥植種培育：與農(nóng)民或農(nóng)場合作進行中草藥培育和種植，并將富含線粒體活化成分的品種進行培育與種植質(zhì)量管控，提高種植的經(jīng)濟價值與應(yīng)用性。

（3）線粒體中草藥活性成分萃?。簩⒑Y選出具活化線粒體功效的中草藥活性成分進行萃取及深加工，生產(chǎn)高附加價值的原料，并有多元性層面的應(yīng)用：提供給中藥廠進行草本新藥開發(fā)；提供給保健公司或食品業(yè)者開發(fā)出創(chuàng)新的線粒體保健食品與功能性食品；供美顏品業(yè)者可用于美容品開發(fā)。

圖1 中國臺灣中草藥活性成分萃取加工產(chǎn)業(yè)鏈

4 線粒體中草藥產(chǎn)業(yè)生態(tài)鏈落地黑龍江，首創(chuàng)“線粒體中草藥整合架構(gòu)與模式”

統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，中國對于中醫(yī)藥大健康產(chǎn)業(yè)的市場需求規(guī)模正在逐年增加，預(yù)計到2020年將達3萬多億元產(chǎn)值。伴隨著中醫(yī)藥需求量的遞增，現(xiàn)代化的中醫(yī)藥加工技術(shù)以及健康服務(wù)模式與產(chǎn)品也在不斷創(chuàng)新與推出，中國乃至于全球市場對于中醫(yī)藥應(yīng)用于養(yǎng)生、保健、康復(fù)和疾病治療等領(lǐng)域的應(yīng)用潛力將持續(xù)擴展。

中國本身具有豐富中草藥資源，而黑龍江更是中國境內(nèi)少數(shù)擁有高質(zhì)量與低污染的中草藥產(chǎn)地，是發(fā)展中醫(yī)藥大健康產(chǎn)業(yè)最佳的選擇。隨著市場對于質(zhì)量與功效性的訴求越來越在乎，過往的發(fā)展模式已逐漸不符合市場期待，因此如何透過有效的線粒體評價系統(tǒng)進行中草藥的活性鑒定、萃取深加工開發(fā)及產(chǎn)品應(yīng)用將是一重要的課題?！熬€粒體活性原料開發(fā)與驗證”則是應(yīng)用于東北的中草藥生態(tài)系統(tǒng)建置的最佳選擇。東北地區(qū)具有豐富且質(zhì)量優(yōu)良的中草藥來源，而線粒體與老化及健康更是有著密不可分的關(guān)系，更是近年來大家所矚目的議題，因此結(jié)合東北當(dāng)?shù)靥赜械闹胁菟幉囊约盎诰€粒體功能作為評價分析，建立全球首創(chuàng)的“線粒體中草藥整合架構(gòu)與模式”將大幅提升東北的中草藥材在市場及應(yīng)用上的價值，依此進行中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的提質(zhì)增效，例如建立線粒體分析平臺進行中草藥科學(xué)化的數(shù)據(jù)分析與功效驗證；增加當(dāng)?shù)剞r(nóng)民的收入與生產(chǎn)力從而實現(xiàn)中草藥產(chǎn)業(yè)精準(zhǔn)脫貧；提升中草藥的經(jīng)濟價值；開發(fā)應(yīng)用于大健康產(chǎn)業(yè)之利民產(chǎn)品。

5 結(jié)語

中國臺灣以調(diào)控線粒體功能為主旨的中草藥健康醫(yī)療產(chǎn)業(yè)已逐步成形，而中草藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展更是現(xiàn)今中國極力發(fā)展的政策項目之一，所以，如何結(jié)合兩岸的農(nóng)業(yè)、研發(fā)技術(shù)、醫(yī)療資源開拓出前所未有的“兩岸線粒體中醫(yī)藥合作大平臺”，將中國黑龍江豐富的中草藥資源平臺與中國臺灣建立的新穎性線粒體技術(shù)及醫(yī)療平臺整合，建立“線粒體中草藥整合架構(gòu)與模式”，

可以系統(tǒng)性建立黑龍江的線粒體中草藥萃取原料及創(chuàng)新的產(chǎn)業(yè)生態(tài)系統(tǒng)，為中國中草藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展注入新的能量與技術(shù)。