曲妥珠單抗聯(lián)合化療對HER2陽性胃癌患者血清腫瘤標(biāo)記物及遠(yuǎn)期療效的影響

莊曉虹，孟杰，林舒,郭南飛

我國胃癌發(fā)病率與死亡率居世界第二，且胃癌患者確診時已多失去手術(shù)機會[1]。進展期胃癌患者的最主要治療手段為化療，有利于延長生存期、改善生活質(zhì)量，但這種改善極其有限[2]。研究發(fā)現(xiàn)[3]，除臨床分期外，HER2表達情況也是預(yù)后的影響因素之一，HER2是人表皮生長因子受體家族蛋白的一員，其作為酪氨酸激酶受體調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖，HER2陽性與胃癌的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后有關(guān)[4]，HER2陽性胃癌患者的預(yù)后普遍更差，亟待探尋新的、有效的治療手段。腫瘤分子生物學(xué)為近年研究熱點，腫瘤的分子靶向治療取得較大進展，使進展期胃癌患者獲益明顯。以往大量報道提示卡培他濱+順鉑在晚期胃癌中具有明確療效，但缺少靶向作用于HER2腫瘤細(xì)胞藥物曲妥珠的有關(guān)研究，曲妥珠單抗已被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)列入胃癌的一線治療藥物，但其在HER2陽性胃癌患者中的效果觀察的相關(guān)研究仍較為缺乏。本研究以兩院收治的86例胃癌患者作為研究對象，探討曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑治療HER2陽性胃癌的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)胃鏡及病理學(xué)活檢確診為胃癌；②腫瘤組織免疫組化檢查HER2陽性(+++)；③經(jīng)CT或MRI檢查確認(rèn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不具備手術(shù)指征；④ECOG評分0～2分；⑤生理功能良好(白細(xì)胞計數(shù)≥3×103/mm3，血小板計數(shù)≥105/mm3，血紅蛋白≥9.0 g/dL，血清膽紅素≤2.0 mg/dL，左心室射血分?jǐn)?shù)>50%；⑥KPS評分≥60分；⑦簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①大量胸膜/心包積液需引流者；②生長活躍的惡性腦轉(zhuǎn)移瘤者；③對化療藥物過敏者；④血清CEA<3.4 ng/mL者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥伴其他嚴(yán)重疾病者。

1.1.3 研究對象 選取廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院2016年5月至2018年2月收治的86例胃癌患者，按隨機數(shù)表法分為實驗組與對照組，每組43例。兩組一般資料的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

實驗組采取曲妥珠單抗聯(lián)合化療，對照組采取單純化療。①化療：注射用順鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg)：靜脈滴注，40 mg/m2，d1、2；卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格：500 mg)：口服，1 000 mg/m2，2次/d，d1～14。21 d為1個周期，共6個周期。②曲妥珠單抗(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，注冊證號：國藥準(zhǔn)字J20160033，規(guī)格：400 mg∶20 mL)：靜脈滴注，首次劑量8 mg/kg，d1；從第2個周期開始6 mg/kg維持。共6個周期。兩組治療期間均間隔2個化療周期進行相關(guān)檢查及評價。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效 參照WHO制定的實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)[5]于兩組治療后1周進行評價，完全緩解：腫瘤消失且持續(xù)至少4周；部分緩解：腫瘤體積較治療前縮小50%以上且持續(xù)至少4周；穩(wěn)定：腫瘤體積較治療前縮小不到50%或增大25%以內(nèi)且持續(xù)至少4周；進展：腫瘤增大25%以上或出現(xiàn)新病灶。緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腫瘤標(biāo)記物 分別于治療前、治療6個周期后采集兩組患者空腹外周靜脈血5 mL，離心(3 000 r/min，10 min，16 cm)后留取上層血清檢測CEA、CA199、CA724、MCP-1、IL-1β、VEGF等，其中CEA、CA199、CA724采用用電化學(xué)發(fā)光法測定，檢測儀器為全自動生化分析儀(購自日本東芝公司，型號TBA-120)；MCP-1、IL-1β、VEGF采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，檢測試劑購自北京晶美生物工程有限公司。

1.3.3 毒副反應(yīng) 參照WHO(1998年)抗癌藥物急性及亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)[6]判定毒副反應(yīng)發(fā)生情況及程度，分為Ⅰ～Ⅳ度。

1.3.4 遠(yuǎn)期療效 所有患者均進行隨訪3～26月(電話結(jié)合門診復(fù)查)，截至2018年10月，記錄患者生存情況，比較無進展生存期與總生存期。無進展生存期：從接受治療至疾病進展的時間?？偵嫫冢簭慕邮苤委熤了劳?或隨訪結(jié)束)時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 近期療效

實驗組近期療效優(yōu)于對照組，總有效率為62.79%(27/43)，高于對照組39.53%(17/43)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組近期療效的比較[n(%)]

2.2 腫瘤標(biāo)記物

兩組治療后腫瘤標(biāo)記物水平均呈降低趨勢，觀察組治療前的血清CEA、CA199、CA724、MCP-1、IL-1β、VEGF分別為(52.85±10.89)ng/mL、(92.68±18.47)U/mL、(56.42±6.97)U/mL、(18.52±3.10)ng/mL、(8.96±1.16)ng/mL、(131.25±9.58)ng/mL，對照組為(55.46±12.34)ng/mL、(90.85±15.76)U/mL、(54.76±7.79)U/mL、(17.68±3.24)ng/mL、(9.01±1.25)ng/mL、(128.99±8.79)ng/mL，的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.040，t=0.494，t=1.041，t=1.228，t=0.192，t=0.258，P=0.301，P=0.622，P=0.301，P=0.223，P=0.848，P=0.258)；治療6個周期后，觀察組CEA、CA199、CA724、MCP-1、IL-1β、VEGF分別為(14.20±4.65)ng/mL、(35.69±7.88)U/mL、(23.79±5.4)U/mL、(10.17±2.30)ng/mL、(3.69±0.46)ng/mL、(110.02±6.14)ng/mL，對照組為(19.54±6.25)ng/mL、(56.74±9.22)U/mL、(34.99±6.57)U/mL、(13.75±3.08)ng/mL、(5.49±0.71)ng/mL、(120.11±8.68)ng/mL，均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=21.404，t=18.610，t=24.200，t=14.185，t=27.693，t=12.235，t=17.028，t=12.250，t=12.722，t=5.765，t=16.056，t=4.714，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000)。實驗組治療6個月周期后的血清CEA、CA199、CA724、MCP-1、IL-1β、VEGF水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.495，t=11.381，t=8.610，t=6.107，t=13.952，t=6.223，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000),見圖1～6。

圖1 兩組治療1～6周期CEA比較

圖2 兩組治療1～6周期CA199比較

圖3 兩組治療1～6周期CA724比較

圖4 兩組治療1～6周期MCP-1比較

2.3 毒副反應(yīng)

兩組惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能損害、手足綜合征發(fā)生率及嚴(yán)重程度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

圖5 兩組治療1～6周期IL-1β比較

圖6 兩組治療后1～6周期VEGF比較

毒副反應(yīng)組別nⅠⅡⅢⅣ惡心嘔吐實驗組4319(44.19)16(37.21)00對照組4318(41.86)18(41.86)00Z值-0.453P值-0.650骨髓抑制實驗組4310(23.26)8(18.60)3(6.98)1(2.33)對照組439(20.93)7(16.28)4(9.30)0(0.00)Z值-0.394P值-0.694肝功能損害實驗組438(18.60)000對照組436(13.95)000Z值-0.581P值-0.561手足綜合征實驗組4311(25.58)3(6.98)00對照組4313(30.23)000Z值-0.437P值-0.662

2.4 遠(yuǎn)期療效

截至2018年10月，實驗組脫落3例，隨訪時間3～26個月，平均(16.24±4.85)個月；對照組脫落4例，時間3～24個月，平均(14.98±5.25)個月，差異無統(tǒng)計統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.108，P=0.271)。實驗組中位無進展生存期(8.39±2.02)個月，對照組(5.72±1.34)個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.905，P=0.000)。實驗組中位總生存期(13.53±3.54)個月，對照組(9.28±1.87)個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.650，P=0.000)。

3 討論

HER-2在胃癌患者中的表達情況文獻報道不一，綜合相關(guān)研究，胃癌HER-2基因過表達或陽性的占比在7%～34%[7]。研究證實[8]，HER-2對胃癌有一定預(yù)測價值，HER-2蛋白表達與腫瘤分期、浸潤程度及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。曲妥珠單抗是第一個被證實可延長HER2陽性胃癌患者生存期的藥物，已成為抗腫瘤一線藥物[9]。

本研究納入HER2陽性患者，將曲妥珠單抗聯(lián)合化療及單純化療的療效進行對比，發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗的應(yīng)用在提高腫瘤緩解率、延長生存期方面均發(fā)揮顯著功效，近遠(yuǎn)期療效均更佳，臨床價值顯著。順鉑是胃癌一線化療藥物，可與DNA發(fā)生作用，對DNA產(chǎn)生破壞，可抑制細(xì)胞有絲分裂，具有交廣的抗腫瘤譜，且對乏氧細(xì)胞有效，作用強，但具有一定毒性，副作用相對明顯，需不斷尋求藥物毒性較小的藥物配合從而保證的療效的同時降低毒性，同時順鉑價格相對較低，目前臨床應(yīng)用廣泛。曲妥珠單抗是一種重組的DNA衍生物，是針對HER-2的人源化單克隆抗體，可對HER2 所介導(dǎo)的生物學(xué)功能發(fā)揮拮抗作用，從而抑制細(xì)胞周期，阻止細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減少腫瘤新生血管形成[10]。隨著研究的深入，有專家指出[11]，曲妥珠單抗主要通過抑制細(xì)胞周期蛋白A、D1、E的表達阻斷周期進展。也有研究發(fā)現(xiàn)[12]，曲妥珠單抗可抑制HER2/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路被激活，并避免核因子-κB核轉(zhuǎn)位，削弱下游惡性分子表達，發(fā)揮抗腫瘤作用，并下調(diào)HER2表達，具有較高的抗腫瘤活性。

CEA、CA199、CA724均為胃癌的常見腫瘤標(biāo)記物，其血清含量隨腫瘤進展而逐漸升高，可反映胃癌細(xì)胞活性與腫瘤惡性程度[13]。本研究中觀察組治療6個周期后CEA、CA199、CA724下降幅度均相對更大，驗證了曲妥珠單抗的抗腫瘤活性，有效殺滅癌細(xì)胞并抑制腫瘤進展。MCP-1小分子量細(xì)胞因子，參與機體白細(xì)胞遷移、血管新生、腫瘤生長等過程；IL-1β主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，腫瘤組織往往發(fā)生巨噬細(xì)胞浸潤，對腫瘤起始和進展有雙重作用；VEGF可通過促進血管形成而加速腫瘤進展。本研究中觀察組治療后的血清CEA、CA199、CA724、MCP-1、IL-1β、VEGF下降幅度均大于對照組，考慮曲妥珠單抗的抗腫瘤活性作用可能是通過下調(diào)MCP-1、VEGF表達，進而抑制巨噬細(xì)胞浸潤而實現(xiàn)，但詳細(xì)機制有待進一步探討。耿鳳勇[14]等證實的曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療用于乳腺癌術(shù)后可有效改善血管新生因子及組織中凋亡分子與本次研究結(jié)果相似。

值得注意的是，有研究認(rèn)為[15-16]曲妥珠單抗與化療聯(lián)合的抗腫瘤作用有一定的方案依賴性，與含順鉑的化療方案聯(lián)用可有效發(fā)揮協(xié)同作用，可取得最大抗腫瘤效應(yīng)，原因可能與二者均可抑制HER2/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路、減少核因子-κB核轉(zhuǎn)位有關(guān)，故曲妥珠單抗在HER2陽性胃癌患者中的應(yīng)用需注意化療方案的選擇。毒副反應(yīng)是化療治療的重要觀察指標(biāo)，本研究中兩組的毒副反應(yīng)均以惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能損害、手足綜合征為主，多為Ⅰ、Ⅱ級，各種毒副反應(yīng)發(fā)生率與嚴(yán)重程度的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，提示曲妥珠單抗的應(yīng)用并未造成毒副反應(yīng)的明顯增加?？紤]到兩組的惡心嘔吐發(fā)生率均在80%左右，提示降低化療毒副反應(yīng)將仍是臨床近年的研究重點[17-20]。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合化療有助于提高HER2陽性胃癌患者的近遠(yuǎn)期療效，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，抗腫瘤活性較高，且安全性較高。