腦梗死患者血清CXCL-16、GDF-15、PLA2水平變化及意義*

劉希奇，李孝慶，姚彥，崔亞男

（1.滄州市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)五科，河北 滄州 061001；2.滄州市人民醫(yī)院 神經(jīng)外科，河北 滄州 061000；3.滄州市中心醫(yī)院 超聲科，河北 滄州 061001）

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是由多種因素造成腦部組織缺血缺氧，進而導(dǎo)致患者神經(jīng)功能缺損的一類腦血管疾病，具有較高的發(fā)病率、致殘率和致死率，對患者造成嚴(yán)重的危害[1-2]。已有研究表明，炎癥反應(yīng)是腦梗死患者重要的病理學(xué)致病機制。隨著研究的深入，人們從腦梗死患者損傷部位的巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一些新的炎癥標(biāo)志物，如血清 CXC 趨化因子 16（serum CXC chemokine,CXCL-16）、血清生長分化因子 15（growth differentiation factor serum,GDF-15）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2（lipoproteinassociated phospholipase A2,PLA2）等。經(jīng)初步證實該炎癥因子水平的變化與腦梗死患者炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系[3-4]。目前關(guān)于CXCL16、GDF-15、PLA2在腦梗死患者中的水平變化規(guī)律的研究尚不多見。本研究采用病例對照的方式探討CXCL-16、GDF-15、PLA2與腦梗死發(fā)病的關(guān)系，以期為腦梗死的預(yù)防、診斷、病情評估及判斷預(yù)后提供科學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年6月—2017年6月滄州市中心醫(yī)院98例腦梗死患者為觀察組，同期本院進行體檢的50例健康志愿者作為對照組。觀察組中，男性53例，女性45例；年齡47～71歲，平均（57.92±11.27）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)影像學(xué)檢查、癥狀診斷確診為腦梗死；②患者均為首次發(fā)病，且發(fā)病時間為1周內(nèi)，發(fā)病前均未服用降血脂藥、抗凝藥或免疫抑制劑藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①主動脈夾層、腦部腫瘤及不明原因并發(fā)腦梗死患者；②自身免疫性疾病、創(chuàng)傷、感染患者。對照組中，男性27例，女性23例；年齡45～69歲，平均（55.23±10.27）歲。兩組受試者在性別、年齡、疾病史方面，經(jīng)χ2或t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 檢測方法

兩組受試者在入院檢查時和入院治療后均空腹采集外周靜脈血3 ml，肝素抗凝，高速離心后取上清液，于冰箱中保存待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）檢測血清 CXCL16、GDF-15、PLA2、C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein,CRP）水平，ELISA試劑盒購自賽默飛世爾科技（中國）有限公司，檢測操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行。Multiskan FC型酶標(biāo)儀購自美國賽默飛世爾公司。

1.3 評價方法

將觀察組患者按照腦梗死嚴(yán)重程度分組，分為輕度組：美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）＜5分；中度組：NIHSS評分為5～15分；重度組：NIHSS評分為16～42分。將患者按腦梗死病灶大小分組，小病灶組：病灶大?。? cm，中病灶組：病灶大小為3～5 cm，大病灶組：病灶＞6 cm。比較不同病情程度、不同病灶大小患者的血清CXCL16、GDF-15、PLA2、CRP 水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，進一步兩兩比較用LSD-t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后觀察組與對照組各項指標(biāo)比較

治療前觀察組患者的血清CXCL-16、GDF-15、PLA2、CRP水平與對照組比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=15.008，14.278，15.171 和 12.114，均P=0.000），治療前觀察組高于對照組。治療后觀察組患者CXCL-16、GDF-15、PLA2、CRP水平與對照組比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.917，1.836，1.609和 1.803，P=0.057，0.068，0.110和0.073），患者出院時，這些指標(biāo)均降低至正常水平。見表1。

2.2 觀察組不同NIHSS評分患者各項指標(biāo)的比較

輕度、中度、重度3組患者的CXCL-16、GDF-15、PLA2水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），CXCL-16、GDF-15、PLA2水平隨 NIHSS 分值的增加而升高。各組間的CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示 CXCL-16、GDF-15、PLA2可以準(zhǔn)確評估腦梗死患者病情程度，而CRP則無此效果。見表2。

2.3 觀察組不同病灶大小患者各項指標(biāo)的比較

病灶大、中、小3組患者的CXCL-16、GDF-15、PLA2水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），隨著病灶的增大各項指標(biāo)水平均升高。各組間的CRP水平比較，經(jīng)方差分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示 CXCL-16、GDF-15、PLA2可以準(zhǔn)確評估腦梗死患者病情程度，而CRP則無此效果。見表3。

表1 治療前后觀察組與對照組各項指標(biāo)的比較 （±s）

表1 治療前后觀察組與對照組各項指標(biāo)的比較 （±s）

注：?與治療前觀察組比較，P ＜0.05

組別 n CXCL-16/（ng/ml） GDF-15/（ng/ml） PLA2/（mmol/L） CRP/（mg/L）觀察組治療前 98 2.61±0.37 1.36±0.21 31.09±7.07 7.59±2.16觀察組治療后 98 1.85±0.33? 0.96±0.25? 16.26±5.71? 4.19±1.86?對照組 50 1.75±0.23? 0.89±0.14? 14.82±3.81? 3.68±1.02?

表2 觀察組不同NIHSS評分患者各項指標(biāo)的比較 （±s）

表2 觀察組不同NIHSS評分患者各項指標(biāo)的比較 （±s）

注：1）與輕度組比較，P ＜0.05；2）與中度組比較，P ＜0.05

組別 n CXCL-16/（ng/ml） GDF-15/（ng/ml） PLA2/（mmol/L） CRP/（mg/L）輕度組 31 1.95±0.25 0.98±0.20 18.96±3.71 6.59±1.81中度組 48 2.49±0.281） 1.20±0.171） 25.81±4.111） 7.08±1.72重度組 19 2.71±0.241）2） 1.42±0.131）2） 33.72±2.751）2） 7.73±2.01 F值 10.591 8.531 14.979 1.673 P值 0.000 0.000 0.000 0.094

表3 觀察組不同病灶患者各項指標(biāo)水平的比較 （±s）

表3 觀察組不同病灶患者各項指標(biāo)水平的比較 （±s）

注：1）與小病灶組比較，P ＜0.05；2）與中病灶組比較，P ＜0.05

組別 n CXCL-16/（ng/ml） GDF-15/（ng/ml） PLA2/（mmol/L） CRP/（mg/L）小病灶組 29 2.01±0.21 0.99±0.15 19.91±3.81 6.67±1.90中病灶組 47 2.51±0.201） 1.16±0.101） 27.89±4.101） 7.21±1.85大病灶組 22 2.77±0.171）2） 1.47±0.111）2） 35.72±3.751）2） 7.64±2.06 F值 13.865 12.639 14.776 1.741 P值 0.000 0.000 0.000 0.089

3 討論

CXCL-16是近些年臨床發(fā)現(xiàn)的一種新型的趨化因子，其本質(zhì)上是一種小分子分泌蛋白，在機體的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮著樞紐轉(zhuǎn)換作用[5]。CXCL-16通過與T淋巴細(xì)胞表面蛋白結(jié)合，對其產(chǎn)生趨化作用從而促使T淋巴細(xì)胞向患者的腦部缺血缺氧部位轉(zhuǎn)移，促進了腦梗死的發(fā)生、發(fā)展，因此患者的血清CXCL-16水平的變化可以反映患者腦梗死的發(fā)病情況[6-7]。GDF-15是血清生長分化因子中的一個亞型，也是機體存在的一種分泌蛋白，該種物質(zhì)的出現(xiàn)與患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)均有關(guān)聯(lián)，當(dāng)機體處于正常的生理狀態(tài)時，患者體內(nèi)的各組織器官中GDF-15的濃度較低，而當(dāng)患者的腦組織出現(xiàn)缺血缺氧、動脈粥狀硬化等狀況時，機體各組織內(nèi)的GDF-15的表達升高，相應(yīng)的水平值也在上升[8-9]。PLA2是近年來臨床發(fā)現(xiàn)的一種血管特異性的炎癥標(biāo)志物，可反映機體血管壁的炎癥狀況，有較高的敏感性和特異性[10-11]。其與腦梗死發(fā)病間的作用機制為通過PLA2在機體內(nèi)水解氧化脂蛋白生成氧化型的游離脂肪酸，從而促進機體內(nèi)各種炎癥因子包括細(xì)胞因子和黏附因子的大量釋放，使單核細(xì)胞逐步聚集并衍生為巨噬細(xì)胞附著于患者損傷的內(nèi)皮細(xì)胞周圍，導(dǎo)致機體腦部組織的缺血缺氧和神經(jīng)功損傷出現(xiàn)腦梗死癥狀[12-13]。

CXCL-16、GDF-15、PLA2炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)通過各自不同的作用途徑，對腦梗死的發(fā)生、發(fā)展、病灶斑塊的形成及不穩(wěn)定化的過程中均顯示有相關(guān)性，臨床已有相關(guān)的報道對其進行證實。豐凱成等[14]研究中對腦梗死患者體內(nèi)的GDF-15水平進行檢測分析，顯示GDF-15在患者體內(nèi)的變化情況與患者腦梗死癥狀程度變化有相關(guān)性，GDF-15可以作為腦梗死發(fā)病的新的生物學(xué)標(biāo)志物。HAGSTR?M等[15]研究中顯示，急性腦梗死患者的CXCL-16、PLA2水平與健康對照組比較，升高趨勢明顯，且腦梗死患者中穩(wěn)定斑塊組和易損斑塊組間CXCL-16、PLA2水平亦有差異性，隨著斑塊易損性的增加，患者的CXCL-16、PLA2水平也升高。劉希奇等[16]研究中表明，對不同病因所致的腦卒中患者，其血清CXCL-16、GDF-15、PLA2也有差異，這對腦卒中疾病分型的確定意義重大。

本研究觀察組和對照組CXCL-16、GDF-15、PLA2、CRP水平比較發(fā)現(xiàn)，觀察組各項指標(biāo)水平高于對照組，患者經(jīng)治療后各項指標(biāo)水平降低至正常水平，與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究初步表明，CXCL-16、GDF-15、PLA2水平的變化與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后療效間密切相關(guān)。進一步檢測分析顯示，CXCL-16、GDF-15、PLA2水平與腦梗死的病變程度及梗死斑塊大小都有著關(guān)聯(lián)，各指標(biāo)水平均隨著腦梗死病情的加重、病灶斑塊的增大而升高，這對病情程度的判斷有著重要意義，而常規(guī)的非特異性的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物CRP由于特異性較低，在各個分組間未能顯現(xiàn)出差異性，只能判斷腦梗死發(fā)病與否，對病情輕重的評估則不能準(zhǔn)確判斷。

綜上所述，腦梗死患者發(fā)病后的CXCL-16、GDF-15、PLA2水平升高，經(jīng)有效治療后又降至正常水平。且CXCL-16、GDF-15、PLA2水平隨著患者病情程度的變化而改變，可作為預(yù)測腦梗死患者發(fā)病、病情評估及判斷預(yù)后的可靠的生物學(xué)標(biāo)志物。