重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合化療治療EGFR、ALK陰性肺腺癌并腦轉(zhuǎn)移的療效

江冠銘， 譚欽全， 曾溢蕻， 袁海姬， 林順歡

東莞市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(廣東東莞 523059)

肺腺癌是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的一種主要病理類型，多起源于支氣管黏膜上皮。由于多數(shù)患者確診時(shí)已達(dá)晚期而喪失手術(shù)時(shí)機(jī)[1]。對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因陰性及間變性淋巴瘤激酶重排(anaplasticlymphoma kinase，ALK)陰性的患者，化療是最常用的治療方法。腦部是Ⅳ期NSCLC患者的常見轉(zhuǎn)移部位之一，臨床首診肺癌患者中約10%已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，在肺癌治療進(jìn)程中高達(dá)40%的患者繼發(fā)腦轉(zhuǎn)移[2]，患者預(yù)后較差。EGFR突變陽(yáng)性和ALK陽(yáng)性的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者使用酪氨酸激酶抑制劑靶向治療效果好，明顯延長(zhǎng)生存時(shí)間[3-4]。對(duì)于EGFR突變、ALK融合均為陰性的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療難度大，療效差。在臨床實(shí)踐中，本科室采用重組人血管內(nèi)皮抑制素(rh-endostatin/Endostar, 重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液)聯(lián)合化療治療Ⅳ期EGFR突變、ALK融合均為陰性的肺腺癌并腦轉(zhuǎn)移患者，取得了較為滿意的治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年9月至2017年7月在本院腫瘤科選取符合條件的受試者112例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)肺部病灶經(jīng)病理組織學(xué)及Scorpion ARMS法/FISH或NGS基因檢測(cè)確診的EGFR突變ALK融合均為陰性的Ⅳ期肺腺癌并腦轉(zhuǎn)移患者；(2)具有可測(cè)量的原發(fā)肺部病灶(腫瘤病灶CT掃描長(zhǎng)徑≥10 mm，淋巴結(jié)病灶CT掃描短徑≥15 mm，掃描層厚不大于5 mm)，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)CT、MRI或PET-CT證實(shí)；(3)初治患者，既往未接受抗腫瘤治療；(4)年齡18～75歲，Karnofsky評(píng)分(KPS)80分，無(wú)抗血管生成藥物與化療禁忌證；(5)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；(6)依從性好，配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往或同時(shí)患有其他惡性腫瘤；(2)顱外其他部位轉(zhuǎn)移；(3)心、肝、腎等重要臟器功能不全，或其他嚴(yán)重的內(nèi)外科疾??；(4)中央型、空腔的肺鱗癌，或伴有咯血(>50 mL/d)的非小細(xì)胞肺癌患者，腫瘤已侵犯重要血管或經(jīng)研究者判斷在后續(xù)研究期間有可能發(fā)生大出血的患者；(5)妊娠或哺乳期婦女；(6)過(guò)敏體質(zhì)；(7)近3個(gè)月參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)；(8)研究者判斷其他可能影響臨床研究進(jìn)行及結(jié)果判定的情況。剔除/中止/脫落標(biāo)準(zhǔn)：(1)退出研究或失訪；(2)未遵既定方案診療；(3)資料不全影響觀察指標(biāo)評(píng)價(jià)。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將受試者分為觀察組和對(duì)照組，每組各56例。觀察組中，男35例、女21例；年齡39～75歲，平均(65.3±5.7)歲。對(duì)照組中，男32例、女24例；年齡41～75歲，平均(65.8±6.2)歲。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審議批準(zhǔn)，所有受試者均自愿加入本研究，并簽署知情同意書。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡分布等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 給予培美曲塞、卡鉑方案化療。根據(jù)規(guī)范使用葉酸和維生素B12，3周重復(fù)。予以培美曲塞(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司)500 mg/m2，卡鉑AUC=5，第1天靜脈滴注，3周重復(fù)?；?～6周期后若腫瘤無(wú)進(jìn)展，改為培美曲塞維持治療，3周重復(fù)?；熎陂g配合抗過(guò)敏、止吐、保肝、保胃等對(duì)癥處理。

1.2.2 觀察組 給予重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合培美曲塞、卡鉑方案化療。培美曲塞、卡鉑方案化療同對(duì)照組。另予以重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(山東煙臺(tái)先聲麥得律生物工程有限公司)30 mg，加入500 mL生理鹽水稀釋后緩慢靜脈滴注，持續(xù)滴注24 h，第1～7天，3周重復(fù)?；?～6周期后若腫瘤無(wú)進(jìn)展，改為重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合培美曲塞維持治療，3周重復(fù)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 參照RECIST《可測(cè)量病灶療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[5]評(píng)價(jià)近期療效，包括原發(fā)肺癌病灶及腦轉(zhuǎn)移病灶的療效。(1)完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)(包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié))短直徑必須減少至<10 mm。(2)部分緩解(PR)：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。(3)疾病進(jìn)展(PD)：以整個(gè)研究過(guò)程中所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對(duì)增加至少20%(如果基線測(cè)量值最小就以基線值為參照)；除此之外，必須滿足直徑和的絕對(duì)值增加至少5 mm(出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展)。(4)疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶減小的程度沒(méi)達(dá)到PR，增加的程度也沒(méi)達(dá)到PD水平，介于兩者之間，研究時(shí)可以直徑之和的最小值作為參考。(5)客觀緩解率(ORR)、顱內(nèi)客觀有效率(iORR)包括至少相隔4周確認(rèn)的CR和PR，疾病控制率(DCR)包括CR、PR和初次服用藥物至少6周后的SD者。

1.3.2 無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)與總生存期(overall survival, OS)[6]患者出院后，每3個(gè)月進(jìn)行1次隨訪，隨訪方式包括門診復(fù)查、電話隨訪。隨訪至靶向治療后滿18個(gè)月或疾病進(jìn)展、患者死亡。PFS指從開始對(duì)腫瘤進(jìn)行針對(duì)性治療直至50%的患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間間隔(以發(fā)生在先的事件計(jì)算)，以中位PFS、中位顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展時(shí)間(中位iPFS)比較兩組差異。OS指從診斷日期到因任何原因死亡的時(shí)間。

1.3.3 不良反應(yīng) 記錄化療期間發(fā)生的各種不良反應(yīng)?；熐昂?，復(fù)查血、尿常規(guī)，以及肝腎功能，心電圖等。

2 結(jié)果

表1 兩組客觀療效、ORR及DCR比較 例

2.2 生存情況 末次隨訪時(shí)間截至2018年12月31日，對(duì)照組54例患者獲隨訪，隨訪率96.43%，隨訪時(shí)間為2～18個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為8.2個(gè)月，19例患者數(shù)據(jù)截尾，其中17例患者到截點(diǎn)時(shí)仍健在，各1例患者因肺部感染、心功能衰竭死亡；中位iPFS為4.8個(gè)月(95%CI:3.3～18個(gè)月)，中位PFS為

觀察組36號(hào)患者，男，66歲，左圖為治療前基線顱腦MR照片，右圖為重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合培美曲塞、卡鉑方案化療4周期后顱腦病灶明顯退縮

圖1 患者治療前后顱腦MR的改變

5.7個(gè)月(95%CI: 3.3～18個(gè)月)，中位OS為7.1個(gè)月(95%CI: 4.5～18個(gè)月)。觀察組56例患者均獲得隨訪，隨訪率100.00%，隨訪時(shí)間為3～18月，中位隨訪時(shí)間為10.5個(gè)月，19例患者數(shù)據(jù)截尾，其中18例患者到截點(diǎn)時(shí)仍健在，1例患者因突發(fā)腦出血死亡；中位iPFS為6.3個(gè)月(95%CI:4.3～18個(gè)月)，中位PFS為7.8個(gè)月(95%CI:4.3～18個(gè)月)，中位OS為8.3個(gè)月(95%CI: 5.1～18個(gè)月)。經(jīng)Log-Rank檢驗(yàn)，觀察組中位iPFS、中位PFS、中位OS均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.3 不良反應(yīng) 兩組患者的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)，骨髓抑制主要為白細(xì)胞減少；消化道反應(yīng)有食欲減退、惡心、嘔吐和乏力等，患者可耐受，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀可緩解。觀察組1例患者心電圖輕度ST-T改變，未影響重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的繼續(xù)應(yīng)用，且在重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液應(yīng)用結(jié)束7 d后復(fù)查心電圖ST-T恢復(fù)正常。未出現(xiàn)心肌損害、肝功能損害等毒副反應(yīng)。觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為46.43%、42.86%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.15，P>0.05)，見表2。

表2 兩組Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)比較 例

3 討論

生理學(xué)研究表明，腦組織的血供量約占體循環(huán)容量的1/5，癌細(xì)胞很容易經(jīng)過(guò)體循環(huán)到達(dá)腦組織，因此腦部是肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最常見部位之一，發(fā)生率約為23%～65%，其中腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為43%[3]。肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷主要依賴于影像學(xué)檢查，目前患者預(yù)后較差，中位生存期僅3.1～6個(gè)月。目前，對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床治療方法較多，包括手術(shù)治療、化療、立體定向放射治療(stereotactic radiosurgery, SRS)、全腦照射(whole-brain radiotherapy, WBRT)、分子靶向治療等[7]，由于多方面因素的限制，以化療為主的綜合治療方案最為常用。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，化療藥物難以透過(guò)血腦屏障，難以對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶發(fā)揮作用。近期研究[7]發(fā)現(xiàn)，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的血腦屏障已經(jīng)發(fā)生不同程度的破壞，存在一些通透性，因而部分化療藥物可以透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，發(fā)揮抗腫瘤作用。

據(jù)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)推薦建議[8]，由于沒(méi)有合適的靶點(diǎn)，對(duì)于EGFR突變、ALK融合均為陰性晚期肺癌患者使用分子靶向治療效果差，盡量采用不良反應(yīng)小的藥物聯(lián)合抗腫瘤治療。鉑類聯(lián)合新藥為基礎(chǔ)的化療方案在臨床較為常用，化療聯(lián)合抗血管生成治療是目前研究的主流。本研究化療所采用的培美曲塞為一種新型細(xì)胞毒性藥品，屬于多靶點(diǎn)式葉酸拮抗劑，通過(guò)抑制參與葉酸代謝的關(guān)鍵酶，破壞了對(duì)腫瘤細(xì)胞葉酸依賴類代謝進(jìn)程，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞復(fù)制中的核酸合成產(chǎn)生抑制，最終起到抗腫瘤作用[9]。PARAMOUNT研究則提示，一線培美曲塞+順鉑4～6周期后沒(méi)有進(jìn)展的患者后續(xù)用培美曲塞維持治療，可將OS期從14.0個(gè)月延至16.9個(gè)月。因此對(duì)于晚期肺腺癌培美曲塞+順鉑后續(xù)培美曲塞維持治療是目前標(biāo)準(zhǔn)方案之一[10]。有研究表明培美曲塞聯(lián)合鉑類對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移有一定的療效，顱內(nèi)病灶有效率達(dá)28.8%[11]。目前單純化療對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移療效不盡人意，探索聯(lián)合新的療法或新的藥物是當(dāng)前肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究方向。

病理學(xué)研究表明，癌組織增生、轉(zhuǎn)移與新生血管密切相關(guān)，新血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的物質(zhì)基礎(chǔ)和先決條件[12]。1971年，F(xiàn)olkman教授提出通過(guò)抑制腫瘤血管的生成而“餓死腫瘤療法”的理論[13]。1997年，F(xiàn)olkman和O′Reiny等分離出血管生成抑制因子——內(nèi)皮抑素(endostatin，ES)[14]。學(xué)者在endostatin肽鏈N 端添加了9個(gè)氨基酸，研究開發(fā)了重組人血管內(nèi)皮抑素注射液，即重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液[15]。綜合文獻(xiàn)[16-17]觀點(diǎn)，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液主要通過(guò)如下的機(jī)制發(fā)揮抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的效果：(1)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，阻斷新生血管生成；(2)通過(guò)作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)傳導(dǎo)通路，減少VEGF的表達(dá)，降低蛋白水解酶的活性，阻滯內(nèi)皮細(xì)胞G1期、下調(diào)Bcl-2水平，直接誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡；(3)降低血管內(nèi)皮細(xì)胞與間質(zhì)或細(xì)胞間接觸的概率，使化療藥物更容易攻擊血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)其凋亡；(4)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療、化療的敏感性，并阻斷放療后的血管再形成。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液主要通過(guò)下調(diào)VEGF及其受體表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗血管生成作用,還可通過(guò)抑制VEGF-C信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮抗淋巴管生成的作用[18]。此外,重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液還對(duì)其他多個(gè)重要信號(hào)通路有明確的抑制作用,包括低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)、bFGF、整合素αvβ3等，具有泛靶點(diǎn)的抗血管生成活性[19]。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液泛靶點(diǎn)抗血管生成作用通過(guò)影響腫瘤微環(huán)境中血管生成的動(dòng)態(tài)平衡,減少異常血管新生,重構(gòu)和規(guī)整腫瘤脈管系統(tǒng),促使腫瘤微環(huán)境正?；?減少滲漏、減輕腫瘤缺氧和腫瘤組織間隙液壓(IFP)、不但增加化療敏感性,而且減少腫瘤相關(guān)性水腫,尤其對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移引起的腦水腫有較佳的療效[20]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組原發(fā)肺癌病灶ORR、DCR，以及腦轉(zhuǎn)移病灶iORR、iDCR均高于對(duì)照組；觀察組中位iPFS、中位PFS、中位OS均長(zhǎng)于對(duì)照組，這表明觀察組患者的原發(fā)肺部病灶、腦轉(zhuǎn)移病灶的化療效果均優(yōu)于對(duì)照組，觀察組患者的生存期更長(zhǎng)。在不良反應(yīng)方面，盡管觀察組增加了重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，但兩組間的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也可能與納入樣本量較小、臨床用藥時(shí)間較短等因素有關(guān)。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合化療治療Ⅳ期EGFR突變、ALK融合均為陰性的肺腺癌并腦轉(zhuǎn)移患者具有較好的臨床療效，控制或延緩了原發(fā)肺部病灶、腦轉(zhuǎn)移病灶的進(jìn)展，延長(zhǎng)了生存時(shí)間，且安全性較好，對(duì)于晚期EGFR突變陰性肺腺癌并腦轉(zhuǎn)移的臨床治療具有一定的指導(dǎo)和借鑒意義。