微波消融聯(lián)合化療治療鼻咽癌肝轉移的療效分析

李國文， 古善智， 唐田， 黃滿平， 黃斌， 熊正平

湖南省腫瘤醫(yī)院介入科(湖南長沙 410013)

鼻咽癌患者治療后3年內約25%～30%會發(fā)生遠處轉移[1]，遠處轉移最常見的部位為骨(70%～80%)、肝(30%)、肺(18%)[2]。目前鼻咽癌肝轉移仍以全身化療為主，絕大多數(shù)的臨床數(shù)據(jù)均顯示其肝轉移化療后的中位生存時間很難超過9～12個月[3-5]。消融治療已經在結直腸肝轉移中廣泛應用，并已寫入我國的治療指南中[6]。我們曾對26例晚期放化療失敗的鼻咽癌肝轉移患者進行過微波消融治療(microwave ablation，MWA)，發(fā)現(xiàn)微波消融治療局限性鼻咽癌肝轉移瘤是微創(chuàng)、安全、有效的治療方法[7]。李旺等[8]回顧了56對傾向性評分匹配后的鼻咽癌肝轉移患者，發(fā)現(xiàn)全身化療聯(lián)合CT引導射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)治療較單純化療能夠延長鼻咽癌肝轉移患者的總生存期及無進展生存期。相對于射頻消融，微波消融具有更快的消融、更高的溫度、沒有與電阻相關的限制、對“熱沉降”效應相對較低，因此消融范圍更大、更徹底等優(yōu)點[9]。對于微波消融聯(lián)合化療能否進一步提高鼻咽癌肝轉移患者的療效尚未見相關報道。本研究探索了微波消融聯(lián)合化療治療鼻咽癌肝轉移的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集在我院自2012年12月至2016年12月收治的83例鼻咽癌肝轉移患者，入選標準：(1)病理明確診斷為鼻咽癌；(2)接受過鼻咽部原發(fā)灶根治性放療，經影像學檢查確定發(fā)生肝臟轉移；(3)肝轉移瘤數(shù)目≤5個，最大徑≤5 cm，無大血管及膽管侵犯，且無其他遠處轉移灶，肝功能Child-Pugh A或B級。其中對照組40例患者采用標準的一線方案化療，觀察組43例患者在對照組相同標準方案化療基礎上聯(lián)合了肝臟轉移瘤的微波消融治療，兩組患者經過詳細對比篩選，無論在性別，腫瘤位置、大小、數(shù)目、肝功能分級、病理分型均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，有可比性，見表1。

表1 兩組臨床資料對比 例

1.2 治療方案 對照組40例患者采用了標準的一線方案化療(第1、8天吉西他濱 1 g/m2，第1天順鉑 80 mg/m2，3周方案)，另43例患者(觀察組)在相同標準方案化療基礎上聯(lián)合了肝臟轉移瘤的微波消融治療(18例在化療前進行、25例在化療后進行)。微波消融治療：患者術前完善各項檢查、檢驗，確定符合消融適應證：≤5個，最大徑≤5 cm，無明顯消融禁忌證如嚴重冠心病、糖尿病、高血壓等。38例患者在B超引導下完成微波消融治療；另5例患者因病灶臨近膈肌、胃腸道等超聲盲區(qū)，無法顯示清楚，在CT引導下完成消融治療。影像引導下穿刺肝臟，盡量避開門靜脈、肝靜脈及肝內膽管，穿刺腫瘤準確后，根據(jù)腫瘤的大小及形態(tài)，選擇合適的消融功率和時間。消融術后復查影像學檢查，確認無明顯出血、氣胸、胃腸道穿孔等并發(fā)癥。采用南京康友微波消融治療儀，型號KY-2000，14G微波消融針；超聲引導設備使用百勝彩超MyLab90；CT掃描設備使用GE單排螺旋CT。

1.3 療效評估 化療期間每隔2周期進行1次CT或者MRI增強檢查，消融結束2～4周后進行CT或者MRI增強檢查，完成治療后則3～6個月隨訪1次，直至患者死亡或失訪。消融組患者采用mRECIST(modified response evaluation criteria in solid tumors)[10]標準評估消融療效，消融術后若出現(xiàn)殘留或復發(fā)者，如符合消融適應證，可再次行消融治療，療效觀察指標包括總生存時間(overall survival，OS)和無進展生存期(progression-free survival，PFS)，并觀察術后的并發(fā)癥發(fā)生情況，評估微波消融的安全性。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)性和方差的計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用2檢驗，PFS定義為首次治療至疾病進展或者任何原因導致的死亡，OS定義首次治療至任何原因導致的死亡或者末次隨訪日期，兩組之間的PFS和OS應用Kaplan-Meier法，檢驗水準α=0.05.

2 結果

2.1 治療療效 對照組40例患者共完成187個周期化療，其中23例>4個周期，17例≤4個周期。觀察組43例患者共完成201個周期化療，其中22例>4個周期，21例≤4個周期，112個病灶共完成150次微波消融治療，其中完全消融(complete ablation，CA)38例(88.4%)，見圖1～4；部分消融(part ablation，PA)4例(9.3%)，整體有效率97.6%(CA+PA)。

女性，46歲，肝S4、S7、S8段多發(fā)轉移瘤，最大徑3.8 cm

B超引導下對肝內多個病灶同時行微波消融

CT病灶完全消融，S4段病灶周邊膽管輕度擴張

消融灶較前縮小，S4段病灶周邊擴張膽管恢復正常

2.2 并發(fā)癥 觀察組中1例出現(xiàn)肝包膜下出血，1例術后出現(xiàn)膽汁瘤合并感染，1例出現(xiàn)膽管熱損傷導致黃疸；余對照組和觀察組部分患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅲ度胃腸道、血液等化療相關不良反應，未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，兩組間無統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 兩組化療不良反應對比 例(%)

2.3 隨訪結果 4例(4.8%)患者失訪，余79例患者均隨訪至患者死亡，隨訪時間3～41個月，平均隨訪時間26.7個月。對照組的中位OS為15.8個月(95%CI為11.9～19.6個月)，觀察組的中位OS為26.8個月(95%CI為22.7～30.8個月)，觀察組可以提高生存期約11個月，兩組中位OS差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見圖5。在PFS上，對照組為9.5個月(95%CI為6.7～12.2個月)，觀察組為12.7個月(95%CI為11.7～13.6個月)，兩者差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見圖6。

圖5 兩組OS的比較

圖6 兩組PFS的比較

3 討論

由于鼻咽癌對放療敏感，它的局部控制率良好，遠處轉移是患者死亡和治療失敗的主要原因。不同器官的轉移其預后也不一樣，相對于骨、肺等其他器官，肝轉移預后最差，診斷肝轉移瘤后的中位生存期為3～5個月[11]。目前鼻咽癌肝轉移仍以全身化療為主。唐溢聰?shù)萚12]對100例行靜脈化療的鼻咽癌肝轉移患者進行了生存和預后因素分析，肝轉移后的中位生存期為9個月，1、2、3年生存率分別為32.0%、11.0%、2.0%；化療程數(shù)>4與≤4程患者組的中位生存期分別為14個月與7個月，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。Zhang等[13]發(fā)表了一項吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復發(fā)或轉移鼻咽癌的多中心、隨機、開放的Ⅲ期臨床試驗結果，結果顯示吉西他濱聯(lián)合順鉑組(GP組，181例)相對于5-FU聯(lián)合順鉑組(FP組，181例)，GP組中位PFS明顯延長(7.0個月vs5.6個月，P<0.000 1)，疾病進展風險下降了45%，確立了吉西他濱聯(lián)合順鉑作為復發(fā)或轉移性鼻咽癌的標準一線治療方案的地位。

近年來腫瘤領域提出了“寡轉移”(oligometastatic)[14]概念，是指腫瘤生物侵襲性較溫和的一段時期，它存在于局限性原發(fā)灶與廣泛性轉移之間的過渡階段，轉移瘤的數(shù)量有限并且轉移的器官具有特異性。對于寡轉移，多數(shù)學者提倡積極的局部治療，并非單一的姑息性化療。局限性肝轉移由于病灶數(shù)目、大小可控，是一種特殊寡轉移類型，許多文獻[15-16]已經證實肝轉移瘤，尤其是結直腸癌肝臟轉移瘤的局部治療如手術切除、消融治療可以明顯提高患者的生存率。因此對于鼻咽癌肝轉移的患者，如果肝內病灶數(shù)目≤5個，最大徑≤5 cm，除了全身化療外，我們主張更積極地采取以消融為主的局部治療。

本研究顯示單純化療組和微波消融聯(lián)合化療組的中位OS分別為15.8個月和26.8個月，聯(lián)合治療組可以提高生存期約11個月，兩組中位OS差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。對照組和觀察組的PFS分別為9.5個月和12.7個月，兩者差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。無論是在OS和PFS，觀察組均優(yōu)于對照組。我們認為化療前微波消融可以消滅腫瘤，增加血管通透性，提高化療的療效；而當化療出現(xiàn)耐藥，腫瘤進展的時候，消融治療可以降低腫瘤負荷。因此，微波消融聯(lián)合化療可以提高療效，延長OS和PFS。同時消融治療有助于提高患者的免疫能力，起到協(xié)同殺滅腫瘤的作用，降低腫瘤的復發(fā)[17]。李旺等[8]回顧了56對傾向性評分匹配后的鼻咽癌肝轉移患者，結果顯示化療聯(lián)合射頻消融組和化療組的總生存期中位數(shù)分別為32.5和18.8個月?；熉?lián)合射頻消融組患者的1、3、5年總生存期比率分別為89.2%、45.5%和32.5%，而單純化療組為77.1%、27.5%和4.8%?；熉?lián)合射頻消融組患者的1、3、5年無進展生存期比率分別為64.0%、25.4%和10.7%；多因素生存分析校正后示化療聯(lián)合射頻消融組的總生存及無進展生存均優(yōu)于單純化療組。Jin等[18]回顧性分析了134例鼻咽癌肝轉移患者的生存期，其中40例進行了化療，50例僅行射頻治療，44例接受了化療聯(lián)合射頻治療，化療、射頻、聯(lián)合治療組的中位PFS分別是9.3、6.2和13.9個月，化療、射頻、聯(lián)合治療組的中位OS分別是20、14.8和30個月。與化療或射頻組比較，聯(lián)合治療組可以明顯提高鼻咽癌肝轉移患者的中位PFS和OS(P<0.001)。Pan等[19]隨訪觀察了376例鼻咽癌肝轉移患者的中位生存期為16.5個月，其中17例化療聯(lián)合射頻消融治療的中位生存期為48.1個月，顯示消融局部治療可顯著改善患者的生存期。仔細對比分析以上3個射頻消融聯(lián)合化療治療鼻咽癌肝轉移的入組病例，我們發(fā)現(xiàn)本研究的病例中，病灶數(shù)目>3個和病灶最大徑>3 cm方面，病例數(shù)所占比重均高于以上3個研究，造成了本研究微波消融聯(lián)合化療組的OS和PFS均低于以上3個研究中的射頻消融聯(lián)合化療組。因此，不能說明微波消融聯(lián)合化療治療鼻咽癌肝轉移的療效劣于射頻消融聯(lián)合化療。

本研究中1例患者因病灶臨近肝包膜，反復穿刺，導致肝臟包膜下出血，經微波直接凝固止血。另1例患者因合并2型糖尿病，血糖控制不佳，消融范圍較大，出現(xiàn)膽汁潴留合并膽道感染，反復高熱寒戰(zhàn)，經置管穿刺引流后，癥狀緩解，2周后拔除引流管。1例位于肝左葉第2級膽管旁，術后膽管熱損傷，出現(xiàn)黃疸，膽管局部擴張，經1周激素和護肝治療后恢復正常。因此對于臨近膈肌、胃腸道、大膽管、膽囊等高風險臟器的病灶，應選擇合適的消融功率和時間，可選擇B超聯(lián)合CT多種影像引導下消融治療，以彌補各自引導方式的缺陷，必要時可聯(lián)合放射性粒子植入、無水酒精注射、不可逆性電穿孔等其他治療方式。

本研究通過對比分析，微波消融聯(lián)合化療對比單純化療可以提高鼻咽肝轉移患者的OS和PFS。本研究為回顧性研究，具有一定局限性，其遠期療效及具體影響預后因素需要大樣本隨機對照實驗進一步研究。