SAP水平對腦白質(zhì)高信號患者認(rèn)知功能的影響

廉會娟 楊偉 李巖松 孫正啟

(西藏民族大學(xué) 1醫(yī)學(xué)部，陜西 咸陽 712082；2中央與地方共建高校重點(diǎn)實驗室生命科學(xué)基礎(chǔ)研究實驗室)

腦白質(zhì)病主要特征為中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性改變〔1〕。大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為與退行性變、高血壓、動脈粥樣硬化等疾病息息相關(guān)〔2〕。隨著老齡化的加劇，腦白質(zhì)高信號(WMH)的發(fā)生率逐年上升。疾病發(fā)生早期即可出現(xiàn)注意力難以集中、記憶力輕度減退、視覺空間技能等至少一項的減退，甚至發(fā)生失語〔3〕。輕度病變可出現(xiàn)慢性的意識模糊，逐漸出現(xiàn)記憶喪失、注意力不集中、情感障礙，更嚴(yán)重時則產(chǎn)生癡呆、意識缺失、昏迷等〔4〕。WMH主要通過影像學(xué)進(jìn)行發(fā)現(xiàn)及診斷，主要的病因是傾向于小血管內(nèi)皮細(xì)胞與血腦屏障遭到破壞及功能紊亂〔5〕。其中，氧化應(yīng)激水平的增高及動脈粥樣硬化的形成，是導(dǎo)致WMH發(fā)生發(fā)展的重要因素〔6〕。WMH的病理學(xué)基礎(chǔ)是腔隙性梗死及微出血〔7〕。血清淀粉樣P蛋白(SAP)〔8，9〕，是人體內(nèi)重要的DNA結(jié)合蛋白，也是C反應(yīng)蛋白(CRP)的同族蛋白，具有免疫調(diào)理作用〔10〕。主要是與Ca2+結(jié)合發(fā)揮生理學(xué)作用，廣泛表達(dá)于人體多個部位〔11〕。有研究證實，SAP與多種疾病的發(fā)生息息相關(guān)，如冠心病、結(jié)締組織病等〔12〕。本研究旨在探討SAP水平對WMH患者認(rèn)知功能的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象 2016年4月至2017年10月就診于西藏民族大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，通過CT或磁共振成像(MRI)診斷為腦白質(zhì)變性的患者297例。其中男214例，女83例，年齡(57.4±7.3)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院后24 h內(nèi)行腦部MRI或CT檢查診斷具有腦白質(zhì)變性；②患者均受過一定教育，教育年限不少于12年；③年齡小于65歲；④未患有其他嚴(yán)重疾病，心、肝、腎功能基本正常；⑤發(fā)病前8 w內(nèi)無外科手術(shù)或重大創(chuàng)傷史；⑥未服用華法林或注射低分子肝素等抗凝藥物；⑦排除腦出血及占位病變；⑧除去失訪患者或腦卒中患者。同時設(shè)立健康人群做對照組60例。其中男41例，女19例，年齡(53.2±5.1)歲。兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。由同一名有經(jīng)驗的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師通過Fazekas評分將腦白質(zhì)變性患者分為輕度(0～2分，71例)組、中度(3～4分，159例)組及重度(5～6分，67例)組，同時檢測血清中SAP、同型半胱氨酸(Hcy)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9及超敏CRP(hs-CRP)等血生化水平，找出SAP水平與腦白質(zhì)變性程度之間的關(guān)系。

然后根據(jù)SAP水平分為輕度(50～70 μg/ml，59例)組；中度(71～90 μg/ml，163例)組及重度(91～110 μg/ml，75例)組，以此評估患者蒙特利爾評估量表(MoCA)、詞語流暢性測驗(VFT)、畫鐘測驗(CDT)、生活活動能力(ADL)測試、事件相關(guān)電位P300檢測(ERP)及簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評分?；颊呔鶕?jù)影像學(xué)排除出血，所有患者未患有其他嚴(yán)重疾病，發(fā)病8 w前無外科手術(shù)或重大創(chuàng)傷史，期間未服用華法林或低分子肝素等抗凝藥物，未合并精神異常、語言障礙等。所有患者同時給予吸氧、改善腦部循環(huán)支持治療。

1.2 預(yù)后評估 ①M(fèi)MSE是最常用的認(rèn)知功能量表，判定標(biāo)準(zhǔn)為上海精神衛(wèi)生中心制定，包括定向力、視空間與執(zhí)行功能、命名、注意力、語言、抽象6個維度，得分與受教育年限相掛鉤，滿分30分。未受教育得分<20分，教育<6年，得分<23分及受教育>6年得分<27分可判定為認(rèn)知障礙；②VFT主要檢測額葉執(zhí)行功能，即要求1 min內(nèi)盡可能說出動物名稱，未重復(fù)數(shù)即可算分，最佳界限為15分；③CDT即要求患者盡可能完善的畫出一個表盤，同時標(biāo)注時間，根據(jù)完成程度給予打分，能夠早期提示輕度認(rèn)知功能障礙；④ADL測試即根據(jù)患者生活是否能夠獨(dú)立完成進(jìn)食、穿衣等活動，總分100分，61～95分為輕度障礙，41～60分為中度障礙，≤40分為重度障礙，得分越高，代表獨(dú)立性越好，依賴性越?。虎軪RP是利用肌電誘發(fā)電位儀在安靜的電生理屏蔽室內(nèi)進(jìn)行，當(dāng)患者聽到靶刺激時，用手指按鍵，記次數(shù)，借此反應(yīng)受試者反應(yīng)時間、正確率，并畫出波形。則不受文化程度和時間限制，易于檢測，比較客觀；⑥MoCA評分需糾正文化程度偏差，受教育小于12年時，應(yīng)得分基礎(chǔ)上加一分；評分標(biāo)準(zhǔn)需均由一名醫(yī)師獨(dú)立完成。

回顧性分析患者入院記錄，根據(jù)患者既往史，主訴可以得知患者大致生活習(xí)慣。通過入院時生命體征記錄可獲得體重指數(shù)(BMI，正常值：18.50～24.99 kg/m2)；靜息血壓水平，取右側(cè)上肢血壓，于早起后安靜狀態(tài)下用水銀血壓計測量，取3次測量的平均數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計計算(正常血壓：90 mmHg<收縮壓<140 mmHg、60 mmHg<舒張壓<90 mmHg)；在患者休息5 min后測量心率。

1.3 血生化指標(biāo) 患者入院后，于第二日清晨，空腹采取靜脈血，檢測血脂、血糖水平。所有標(biāo)本由檢驗科日立7600全自動生化分析儀(日本株式會社日立高新技術(shù)公司)。Hcy采用高效液相色譜法，MMP-9、SAP采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法，檢測試劑盒購自美國YES公司。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗、非參數(shù)檢驗、方差分析。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料的對比分析 兩組SAP、Hcy、MMP-9、hs-CRP、LDL-C、TG及BMI差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 WHM不同程度組基線資料比較 隨著WMH嚴(yán)重程度的增加，患者的MMP-9、Hcy、SAP、hs-CRP水平均明顯上升(P<0.05,P<0.01)；但TG、LDL-C水平，在中度組與輕度組間無明顯差異，但重度組較輕、中度組明顯增高(P<0.05)。見表2。

2.3 SAP不同水平組的認(rèn)知功能評價結(jié)果比較 利用MoCA評估患者認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)視空間與執(zhí)行功能、命名能力及注意力，隨著SAP的增高，逐級遞減，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，語言及抽象能力輕度與重度組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；不同SAP水平MMSE、VFT、CDT、ADL評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)；在SAP輕度組及中度組中ADL無明顯差異，但重度組ADL較輕、中度組明顯降低(P<0.05)。而ERP作為較客觀的檢測手段，結(jié)果提示患者各波波幅隨著SAP增高而減弱，潛伏期隨著SAP增高而延長；見表3～6。

表2 WMH不同程度組基線資料比較

與輕度組比較:1)P<0.05；與中度組比較:2)P<0.05；下表同

表3 不同SAP水平之間MoCA評分比較分)

表4 不同SAP水平之間MMSE、VFT、CDT、ADL評分比較分)

表5 不同SAP水平之間P300各波波幅的比較

表6 不同SAP水平之間P300各波潛伏期的比較

3 討 論

腦小血管病(CSVD)往往包含了皮質(zhì)下梗死、腔隙性梗死、WMH、微小梗死及腦萎縮，在中老年人群中十分高發(fā)，往往容易導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降，精神障礙和殘疾，也同樣是老年癡呆、腦卒中發(fā)生的重要危險因素〔13，14〕。嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及身體健康，其中，WMH更是成為中老年人的常見病〔15〕。大多數(shù)輕度的WMH并沒有特異性的臨床表現(xiàn)，但是隨著疾病的進(jìn)展，逐漸可以引起認(rèn)知功能的下降、焦慮抑郁，其中嚴(yán)重的患者還可以出現(xiàn)大小便障礙、步態(tài)不穩(wěn)、生活無法自理〔16〕。但迄今為止，WMH的發(fā)病機(jī)制仍是未知的。在以往，有觀點(diǎn)認(rèn)為WMH是不完全的梗死造成的，但逐漸的這種理論被淘汰，越來越多的觀點(diǎn)認(rèn)為，WMH的發(fā)生與小血管的動脈粥樣硬化(AS)形成有一定關(guān)系〔15，17〕，在WMH嚴(yán)重的患者中，腦血流量明顯下降，而大腦中動脈血流速度往往與老齡有關(guān)，小血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂及血腦屏障的破壞也與WMH的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

WMH嚴(yán)重程度的判斷，往往采用Fazeksa評分，結(jié)果包含了腦室旁白質(zhì)高信號(PWMHS)及深部WMH(DWMHS)兩部分結(jié)果，本文證實借此對患者的嚴(yán)重程度進(jìn)行評判。SAP是血清正五聚體蛋白家族的重要成員，也是CRP的重要兄弟蛋白〔18〕，在以往認(rèn)為大多參與到炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)當(dāng)中，但是詳細(xì)機(jī)制及功能尚不明確。SAP在人體中，主要依托于Ca2+在人體發(fā)揮效應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)〔19〕，SAP能夠增強(qiáng)炎癥反應(yīng)的表達(dá)水平，與LPS相結(jié)合，促進(jìn)ox-LDL的作用，從而參與泡沫細(xì)胞形成，借此促進(jìn)了AS的發(fā)生發(fā)展〔8，20〕。而WMH的發(fā)生發(fā)展，正是與小血管的AS發(fā)生發(fā)展有關(guān)，但SAP是否與WMH存在必然聯(lián)系，尚未可知。

對于認(rèn)知功能的評價，往往采用神經(jīng)心理學(xué)量表，有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師可以通過量表評估患者個體總體認(rèn)知功能水平及患者腦高級功能受損的程度及模式。本結(jié)果提示患者功能損傷程度隨著SAP的增加而加重；WMH患者存在一定程度的VFT功能受損，并且隨著血清SAP水平的增高而下降；隨著患者SAP水平的升高，CDT也逐級遞減；本研究結(jié)果提示，患者均為輕度障礙?；颊呤軗p程度同樣與SAP相關(guān)，隨著SAP水平的增加，受損程度亦增加。

綜上，WMH患者血清SAP水平明顯增高，并且通過多種神經(jīng)功能及認(rèn)知功能檢查發(fā)現(xiàn)隨著血清SAP的增加，患者認(rèn)知功能明顯下降。為臨床評價WMH患者認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度及為防治提供了新的思路。但本研究尚有不足之處，譬如患者來源單一，對患者隨訪不夠。在以后研究中可擴(kuò)大樣本量，采用多中心研究，利用雙盲將患者分組，避免選擇性偏倚。同時設(shè)立一定基礎(chǔ)實驗，用以探索詳細(xì)機(jī)制。