痰熱清注射液治療支氣管擴張癥臨床療效與安全性的系統(tǒng)評價與Meta分析及GRADE評價

韓偉紅 謝洋，3 王佳佳 李建生

(河南中醫(yī)藥大學 1呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心，河南 鄭州 450046；2河南省中醫(yī)藥防治呼吸病重點實驗室；3第一附屬醫(yī)院呼吸科)

支氣管擴張癥臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復咳嗽、咳痰，常伴咯血。支氣管擴張癥反復急性加重可增加氣道和全身炎癥反應，嚴重損害肺組織，導致患者肺功能下降、生存質(zhì)量降低。目前支氣管擴張癥治療措施主要包括物理治療、抗菌藥物治療、非抗菌藥物治療、外科治療等，頻繁應用抗菌藥物，導致耐藥菌株逐漸增加〔1，2〕。支氣管擴張癥在中醫(yī)上可歸為 “肺絡張”“肺癰”“肺痿”等病范疇，其病機為痰瘀毒痹積損，正虛邪實間雜并相互影響，痰熱壅肺證是其常見證型〔3〕。因此，對痰熱的有效治療是取效的關鍵之一〔4〕，而痰熱清注射液主要由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹提取而成，具有清熱解毒、化痰解痙之功〔5〕。近年來不斷有痰熱清注射液治療支氣管擴張癥的臨床報道，本研究旨在基于GRADE系統(tǒng)客觀評價痰熱清注射液治療支氣管擴張癥的臨床療效與安全性。

1 資料和方法

1.1 納入標準 客觀評價痰熱清注射液治療支氣管擴張癥的隨機對照試驗。結局指標包括：①臨床有效率；②肺功能：包括用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預計值百分比(FEV1%)、呼氣峰值流速(PEF)；③炎癥指標：包括血白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞比值(NEUT%)、血降鈣素原(PCT)；④動脈血氣分析：包括動脈血氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)；⑤不良反應。

1.2 排除標準 重復發(fā)表的文獻、動物實驗、個案報道、專家經(jīng)驗、理論探討、綜述等。

1.3 文獻檢索 計算機檢索截至2017年11月PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫收錄的痰熱清注射液治療支氣管擴張癥的隨機對照試驗。以“標題”或“摘要”或“關鍵詞”字段(“Bronchiectases” OR “Bronchiectasis” OR “支擴” OR “支氣管擴張”) AND (“痰熱清” OR “Tanreqing”)為檢索式。此外，追蹤相關綜述與納入研究的參考文獻，盡可能收集目標研究；必要時手工檢索。

1.4 文獻篩選與資料提取 由2位研究者根據(jù)納排標準獨立篩選文獻，后交叉核對，若存在分歧，交由第3位研究者判定。按照事先制定的標準數(shù)據(jù)提取表，提取納入研究的題目、第一作者、發(fā)表時間、研究對象的基本特征(年齡、性別、病程等)、樣本量、試驗組與對照組干預措施、結局指標及療程等信息。

1.5 文獻質(zhì)量評價 納入研究的方法學質(zhì)量評價采用 Cochrane偏倚風險評價工具，評價主要包括：①如何使用隨機分配方法；②是否進行分配隱藏；③是否對受試者與結局評價者實施盲法；④結局資料是否完整；⑤有無選擇性報告結局；⑥有無其他偏倚來源。

1.6 統(tǒng)計分析 采用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)，計量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%CI。采用χ2檢驗對納入研究進行異質(zhì)性分析。若P≥0.1且I2≤50%，可認為納入研究無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型；若P<0.1或I2>50%，可認為納入研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型。Meta分析結果以森林圖展示；若數(shù)據(jù)無法合并，則進行描述性分析。敏感性分析通過：①改變合并效應量模型；②逐一排除納入研究進行Meta分析，比較排除前后效應量變化。若納入Meta分析文獻多于10篇，則采用漏斗圖評價發(fā)表偏倚。

GRADE評價采用GRADEprofiler3.6，分別從局限性、不一致性、間接性、精確性和發(fā)表偏倚5個方面進行分析，證據(jù)質(zhì)量水平以高、中、低、極低表示。

2 結 果

2.1 一般情況 共檢索到141篇文獻，排除重復文獻69篇，根據(jù)納排標準，最終納入11個研究(12篇文獻)(825例患者)，其中試驗組414例，對照組411例，最小樣本量為30，最大樣本量為90。納入研究基本特征，見表1。文獻篩選流程，見圖1。3個研究(4篇文獻)〔6，7，9，16〕采用隨機數(shù)字表法，1個研究〔8〕采用入院順序隨機分組，其余研究未報道隨機分配方法；納入研究均未報道隨機隱藏；1個研究〔17〕提及盲法，余均未提及；1個研究〔15〕存在選擇性結局報告；納入研究均未報道病例脫落情況；無法判斷是否存在其他偏倚。風險偏倚評估情況，見圖2、圖3。

2.2 療效評價

2.2.1 臨床有效率 9個研究(10篇文獻)〔6～9，11～15，17〕報道了臨床有效率，納入研究無統(tǒng)計學異質(zhì)性(χ2=3.66，P=0.89；I2=0%)，故采用固定效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組臨床有效率高于對照組〔RR=1.16，95%CI(1.08～1.24)〕，且差異有統(tǒng)計學意義(Z=4.17，P<0.000 1)，見圖4。

根據(jù)給藥方式不同進行亞組分析。2個研究(3篇文獻)〔6，7，15〕采用痰熱清灌洗，納入研究無統(tǒng)計學異質(zhì)性(χ2=0.49，P=0.49；I2=0%)，故采用固定效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組臨床有效率較對照組無統(tǒng)計學差異(Z=0.63，P=0.53)。1個研究〔17〕采用痰熱清霧化，Meta分析顯示，試驗組臨床有效率較對照組無統(tǒng)計學差異(Z=0.69，P=0.49)。6個研究采用痰熱清靜滴〔8，9，11～14〕，納入研究無統(tǒng)計學異質(zhì)性(χ2=1.94，P=0.86；I2=0%)，故采用固定效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組臨床有效率高于對照組〔RR=1.20，95%CI(1.11～1.29)〕，且差異有統(tǒng)計學意義(Z=4.67，P<0.000 01)，見圖5。

表1 納入研究基本特征

①有效率；②FEV1；③FVC；④FEV1%；⑤PEF；⑥PaO2；⑦PaCO2；⑧WBC；⑨NEUT%；⑩PCT

圖1 文獻篩選流程圖

圖2 風險偏倚總結圖

圖3 風險偏倚百分圖

圖4 臨床有效率森林圖

圖5 臨床有效率亞組分析森林圖

2.2.2 肺功能 4個研究〔8～10，17〕報道了FEV1，納入研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(χ2=16.36，P=0.001 0；I2=82%)，故采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組較對照組在改善FEV1方面差異有統(tǒng)計學意義〔MD=0.39，95%CI(0.24～0.54)；Z=5.06，P<0.000 01〕，見圖6。3個研究〔8，10，17〕報道了FVC，納入研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(χ2=4.33，P=0.11；I2=54%)，故采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組較對照組在改善FVC方面差異有統(tǒng)計學意義〔MD=0.45，95%CI(0.34～0.56)；Z=8.01，P<0.000 01〕，見圖7。3個研究〔8，10，17〕報道了PEF，納入研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(χ2=8.40，P=0.02；I2=76%)，故采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組較對照組在改善PEF方面差異有統(tǒng)計學意義〔MD=0.73，95%CI(0.38～1.09)；Z=4.05，P<0.000 1〕，見圖8。2個研究〔9，16〕報道了FEV1%，納入研究無統(tǒng)計學異質(zhì)性(χ2=0.01，P=0.94；I2=0%)，故采用固定效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組較對照組在提高FEV1%方面差異有統(tǒng)計學意義〔MD=6.35，95%CI(3.80～8.90)；Z=4.87，P<0.000 01〕，見圖9。

圖6 FEV1森林圖

圖7 FVC森林圖

圖9 FEV1% 森林圖

2.2.3 動脈血氣分析 2個研究〔8，9〕報道了PaO2，納入研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(χ2=3.19，P=0.07；I2=69%)，故采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組較對照組在改善PaO2方面差異有統(tǒng)計學意義〔MD=4.25，95%CI(0.26～8.24)；Z=2.09，P=0.04〕，見圖10。2個研究〔8，9〕報道了PaCO2，納入研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(χ2=22.99，P<0.000 01；I2=96%)，故采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組較對照組在改善PaCO2方面差異無統(tǒng)計學意義(Z=1.00，P=0.32)，見圖11。

圖10 PaO2森林圖

圖11 PaCO2森林圖

2.2.4 炎癥指標 2個研究〔8，15〕報道了PCT，納入研究無統(tǒng)計學異質(zhì)性(χ2=0.47，P=0.49；I2=0%)，故采用固定效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組較對照組在降低PCT方面差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-0.13，95%CI(-0.15～-0.11)；Z=13.38，P<0.000 01〕，見圖12。3個研究〔7，8，15〕報道了WBC，納入研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(χ2=57.98，P<0.000 01；I2=97%)，故采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組較對照組在降低WBC方面差異無統(tǒng)計學意義(Z=1.33，P=0.18)，見圖13。2個研究〔7，15〕報道了NEUT%，納入研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(χ2=7.16，P=0.007；I2=86%)，故采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組較對照組在降低NEUT%方面差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-11.69，95%CI(-20.56～-2.83)；Z=2.59，P=0.010〕，見圖14。

圖12 PCT森林圖

圖13 WBC森林圖

圖14 NEUT%森林圖

2.2.5 不良反應 1個研究〔8〕報道1例患者出現(xiàn)了惡心、食欲不振，1個研究〔13〕報道未見明顯毒副作用；1個研究〔11〕報道未發(fā)生不良反應及藥物性肝損害，2個研究〔12，14〕報道未見不良反應，2個研究〔15，16〕報道未出現(xiàn)嚴重不良反應，余皆未提及有無不良反應。

2.2.6 敏感性分析 一方面，通過改變效應模型分別對FVC、FEV1、PEF、PaO2、PaCO2、NEUT%、WBC進行敏感性分析，僅WBC合并效應量由〔MD=-1.72，95%CI(-4.26～0.82)；Z=1.33，P=0.18〕變?yōu)椤睲D=-1.68，95%CI(-2.10～-1.25)；Z=7.72，P<0.000 01〕，發(fā)生統(tǒng)計學意義上的改變，余指標均未發(fā)生本質(zhì)改變。另一方面，逐一排除納入研究進行敏感性分析，F(xiàn)VC、FEV1、PEF、WBC效應值、合并效應量及異質(zhì)性檢驗情況，見表2～5。

2.2.7 GRADE評價 GRADE評價顯示證據(jù)級別均為低到極低，見表6。

表2 FVC逐一排除納入研究敏感性分析

表3 FEV1逐一排除納入研究敏感性分析

表4 PEF逐一排除納入研究敏感性分析

表5 WBC計數(shù)逐一排除納入研究敏感性分析

表6 GRADE證據(jù)概要表

T：治療組，C：對照組；①盲法、分配隱藏報告不足；②統(tǒng)計學與臨床異質(zhì)性；③臨床異質(zhì)性；④樣本量小

3 討 論

痰熱清注射液廣泛應用于臨床，主要涉及肺炎、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病。研究顯示，痰熱清可改善肺功能、降低炎癥指標，如李艷芳等〔18〕報道痰熱清可以降低慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的WBC等，段宇珠等〔19〕研究提示痰熱清可降低PaCO2，改善肺功能?，F(xiàn)代藥理學研究表明，痰熱清具有抗菌、抗病毒、抑制毛細血管通透性、祛痰等作用，可在大鼠血漿及肺組織中檢出其有效成分，對肺組織具有一定的靶向治療作用〔20～22〕。目前已有痰熱清注射液治療社區(qū)獲得性肺炎〔23〕、支氣管炎〔24〕、慢性阻塞性肺疾病〔25〕的系統(tǒng)評價及痰熱清注射液不良反應的Meta分析〔26〕，但痰熱清注射液治療支氣管擴張癥的臨床療效與安全性未見報道。

支氣管擴張癥反復急性加重一個重要原因是定植菌的存在，炎癥指標高低是判定感染輕重的一個重要指標。本研究基于GRADE系統(tǒng)進行證據(jù)質(zhì)量評價。①局限性方面：納入研究盲法、分配隱藏報告不足，均予降級處理。②不一致性方面：臨床有效率、FEV1%無統(tǒng)計學異質(zhì)性但給藥方式不完全一致，經(jīng)綜合判斷予降級；余結局指標存在統(tǒng)計學異質(zhì)性及臨床異質(zhì)性，均予降級處理。③間接性方面：在系統(tǒng)評價中干預措施完全一致的情況極少發(fā)生，且用藥方式不完全一致已在不一致性方面做降級處理，為避免重復降級，此處均不降級。④不精確性：經(jīng)粗略估計，臨床有效率樣本量符合最優(yōu)樣本量，其他結局指標納入研究樣本量不足，予降級處理。⑤發(fā)表偏倚方面：本研究納入的文獻中不涉及商業(yè)利益，文獻檢索全面，目前無明確證據(jù)顯示有偏倚風險，不予降級。

本研究存在一定局限性。①方法學質(zhì)量普遍偏低：僅1個研究提及盲法；1個研究存在選擇性報告偏倚；大多數(shù)研究僅提及隨機分組，未具體描述隨機化方法及分配隱藏，這些都有可能導致選擇性偏倚、實施偏倚及測量偏倚；②納入研究樣本量較小，且為單中心研究，結論可靠性有待進一步驗證。③納入研究均為國內(nèi)研究，限制了研究結果的外推性。④納入研究缺乏患者報告結局測量(SF-36、支氣管擴張生活質(zhì)量問卷等)、運動耐力、急性加重情況、死亡率等重要結局指標評價。⑤納入研究均未提及隨訪，無法判定其長期療效及安全性。

綜上，在西醫(yī)治療基礎上，應用痰熱清注射液治療支氣管擴張癥可能提高臨床有效率，改善肺功能，提高PaO2，降低NEUT%、PCT，不良反應少，但對PaCO2、WBC改善不明顯，可能與納入文獻數(shù)量較少、方法學質(zhì)量普遍較低有關。鑒于本研究獲得證據(jù)質(zhì)量低，痰熱清注射液治療支氣管擴張癥的臨床療效與安全性尚需開展高質(zhì)量的多中心、隨機對照臨床試驗進一步驗證。