苓甘五味姜辛湯治療老年哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊的臨床療效

白夏芬 盧林 孫琳林 劉海英 翟勝爽 趙子鋅 雷小紅

(1牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江 牡丹江 157000；2牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院)

在患有慢性氣道阻塞性疾病的老年人中，常既有哮喘的特點，又有慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特點，臨床難以鑒別。2014 年全球哮喘防治倡議 (GINA)和全球慢性阻塞性肺疾病防治倡議(GOLD) 科學(xué)委員會共同提出哮喘-COPD重疊綜合征(ACOS) 的名稱，但GINA 2017版推薦使用哮喘-COPD重疊(ACO)來描述，避免將此誤認(rèn)為是單一疾病。目前GINA及GOLD尚未提供ACO的準(zhǔn)確定義，對ACO存在大量的表征描述，廣泛認(rèn)為ACO有多種表型，且較單純的哮喘及COPD患者急性發(fā)作更頻繁，生活質(zhì)量更差，肺功能下降更劇烈，造成的社會負(fù)擔(dān)更大。苓甘五味姜辛湯是經(jīng)典名著《金匱要略》中治療寒飲型肺部疾病的代表方，對哮喘及COPD有很好的效果，但其對ACO的治療報道尚無。本研究觀察苓甘五味姜辛湯聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動藥(ICS/LABA)治療老年人ACO的臨床療效，為中西醫(yī)結(jié)合治療老年人ACO提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年10月至2018年9月就診于牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院診斷為ACO的老年患者(年齡>60周歲)98例作為研究對象。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)ACO診斷參考?xì)W洲呼吸系統(tǒng)雜志會議專家一致意見，ACO診斷的主要標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>40歲，持續(xù)的氣流受限；②10年以上的吸煙史或同等的空氣污染暴露；③40歲之前曾患哮喘或在氣管擴(kuò)張劑吸入后第1秒用力呼氣容積(FEV1)增加量>400 ml。次要標(biāo)準(zhǔn)：①過敏史或過敏性鼻炎病史；②隨訪過程中，肺功能2次及以上FEV1較基線增加≥200 ml，同時改善率≥12%；③外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)≥0.3×109/L。滿足三條主要標(biāo)準(zhǔn)加至少一條次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。(2)中醫(yī)辨證根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中咳嗽的標(biāo)準(zhǔn)篩選符合寒飲型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合歐洲呼吸系統(tǒng)雜志會議專家一致意見推薦的ACO的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)中醫(yī)辨證符合寒飲型；(3)簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并嚴(yán)重肝腎功能損害；(2)合并肺部腫瘤、活動性肺結(jié)核、糖尿病、嚴(yán)重心律失常等；(3)合并免疫缺陷疾?。?4)近3個月已接受相關(guān)激素治療，可疑影響臨床療效觀察指標(biāo)的患者。

1.5 分組方法 98例患者按入院先后順序編號，按男女分組后將相鄰兩男或兩女作為一個區(qū)組；從隨機(jī)數(shù)字表(由SPSS25.0軟件生成)中第6行第7列開始，依次為每個區(qū)組分配1個隨機(jī)數(shù)，區(qū)組隨機(jī)數(shù)為奇數(shù)則編號較小的患者為治療組，偶數(shù)則編號較小的患者為觀察組。兩組各49例，其中男42例，女7例。兩組性別、年齡〔治療組(72.39±7.80)歲，觀察組(72.73±8.56)歲，t=0.209〕、病程〔治療組(13.2±5.7)年，觀察組(12.7±5.8)年，t=0.030〕等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.6 治療方法 急性期兩組均采用吸氧、止咳、平喘、抗感染及吸入布地奈德混懸液2 mg(瑞典 AstraZeneca Pty Ltd，注冊證號 H20140474)、硫酸特布他林霧化液5 mg(瑞典 AstraZeneca AB，注冊證號H20140108)每日2次治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用苓甘五味姜辛湯免煎顆粒(茯苓15 g，干姜8 g，細(xì)辛8 g，五味子10 g，炙甘草5 g)，每日一劑，分早晚2次溫水沖服。穩(wěn)定期出院后兩組均長期使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑(瑞典AstraZeneca AB，注冊證號H20140457)治療6個月；治療組在此基礎(chǔ)上加用苓甘五味姜辛湯免煎顆粒長期使用6個月。

1.7 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)比較兩組由急性期達(dá)緩解的時間長短；(2)急性期前后的肺功能〔FEV1、FEV1/用力肺活量(FVC)的比值及FEV1占預(yù)計值百分比(FEV1% pred)〕；(3)使用哮喘癥狀評分表(ACT)、COPD癥狀評分表(CAT )對急性期、出院后1、3、6個月臨床癥狀進(jìn)行隨訪評分；(4)隨訪期內(nèi)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及急性發(fā)作次數(shù)。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析 用SPSS25.0軟件，計量資料比較用t檢驗，計數(shù)資料使用χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組由急性期達(dá)緩解的時間比較 治療組及觀察組急性期達(dá)緩解的天數(shù)分別為(12.2±5.5)d、觀察組(14.4±4.5)d，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.072，P=0.04)，證明加用苓甘五味姜辛湯后患者病情緩解更快速。

2.2 兩組急性期前、后肺功能比較 兩組急性期達(dá)緩解后FEV1、FEV1/ FVC、FEV1% pred與急性期比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，證明兩組治療都有效，且治療組肺功能改善優(yōu)于觀察組(P<0.05)。見表1。

2.3 兩組急性期、出院后1、3、6個月時CAT、ACT評分比較 兩組急性期CAT、ACT評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；出院后1個月時兩組CAT、ACT評分較急性期大有改善(P<0.05)，且治療組改善更大(P<0.05)；出院后3個月及6個月比較，治療組改善亦較觀察組明顯(P<0.05)。見表2。

2.4 隨訪期內(nèi)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及急性發(fā)作次數(shù)比較 隨訪期內(nèi)兩組非急性發(fā)作期肝腎功能無異常，治療組服用中藥未見不適。激素不良反應(yīng)發(fā)生方面，觀察組口干、 念珠菌感染、口腔潰瘍發(fā)生人數(shù)為15例，治療組為6例，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.909,P=0.027)，證明聯(lián)合使用苓甘五味姜辛湯后，激素副作用的發(fā)生較少。兩組隨訪期急性發(fā)作次數(shù)比較，治療組發(fā)作(0.60±0.42)次，觀察組為(0.92±0.75)次，可見聯(lián)用苓甘五味姜辛湯可減少ACO急性發(fā)作，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.378，P=0.021)。

表1 兩組急性期及達(dá)緩解后肺功能結(jié)果比較

t1、P1為治療組急性期與緩解后比較，t2、P2為觀察組急性期與緩解后比較，t3、P3為兩組緩解后比較

表2 兩組急性期、出院后1、3、6個月的CAT、ACT評分比較分)

t1、P1為治療組急性期與出院后1個月的比較，t2、P2為觀察組急性期與出院后1個月的比較，t3、P3為兩組出院后1個月的比較，t4、P4為兩組出院后3個月時的比較，t5、P5為兩組出院后6個月時的比較

3 討 論

流行病學(xué)顯示ACO在65～84歲人群中患病率可高達(dá)4.5%，發(fā)病率隨年齡上升；多個研究顯示ACO的正確診斷率極低〔1〕，哮喘患者中有16%～61%可診斷為 ACO，COPD患者中有25%～33%可診斷為 ACO〔2〕。我國目前已步入老齡化，衰老帶來的呼吸系統(tǒng)疾病日益增長，加之我國吸煙人口眾多、環(huán)境污染嚴(yán)重等使煙霧暴露人數(shù)增加，哮喘、COPD、ACO等疾病發(fā)病率上升，給社會及家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

老年人ACO的主要癥狀有咳嗽、咳痰、呼吸困難等，屬中醫(yī)“咳嗽”、“肺脹”、“喘證”、“哮病”、“痰飲”的范疇，本病的病位在肺，病機(jī)多為外邪襲肺、肺氣不宣、痰阻氣道，因此治療上多使用宣肺散寒、祛風(fēng)散邪、化痰降氣活血方。苓甘五味姜辛湯來源于《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證治》第12篇第37條：“沖氣即低，而反更咳、胸滿者，用桂苓五味甘草湯去桂加干姜、細(xì)辛，以治其咳滿。”原湯方為茯苓四兩、甘草三兩、干姜三兩、細(xì)辛三兩、五味半升。本證因沖氣已平，不需用平?jīng)_降逆之桂枝，故于桂苓五味甘草湯中去之；因肺中寒飲又作，故加溫肺散寒、化飲止咳之干姜、細(xì)辛相伍，一開一合，有利于肺氣的宣降，甘草與茯苓為伍，又可培土制飲。諸藥同用，使寒飲得化，肺陽得復(fù)，肺氣宣降功能正常，則咳、滿除也〔3〕。臨床上對于苓甘五味姜辛湯治療急慢性咳嗽〔4〕、哮喘〔5〕、COPD〔6〕、支氣管肺炎〔7〕等多有報道，且療效顯著。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)苓甘五味姜辛湯可調(diào)節(jié)肺水通道蛋白(AQP)-5的含量以調(diào)節(jié)肺部水液代謝〔8〕；同時，苓甘五味姜辛湯可調(diào)節(jié)機(jī)體黏蛋白(MUC)5AC mRNA 的表達(dá)以降低MUC5AC蛋白的水平，使黏蛋白分泌趨于正常，促進(jìn)肺部感染恢復(fù)〔9，10〕；此外，苓甘五味姜辛湯可抑制白細(xì)胞介素(IL)-8及細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1，改善基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9/金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)-1比例，使氣道炎癥細(xì)胞顯著減少，降低氣道壁細(xì)胞外基質(zhì)的降解與再生，改善氣道重塑〔11〕。

對于ACO的治療，GINA推薦ICS/LABA作為首選〔12〕。由于激素的副作用較多，對于老年伴有肺炎的患者副作用尤其明顯，可導(dǎo)致肺炎治療周期延長，且易并發(fā)真菌感染及其他的副作用，給治療帶來困難，增加治療成本。

本試驗說明聯(lián)合苓甘五味姜辛湯在治療ACO方面療效顯著，長期服用可改善癥狀及預(yù)防發(fā)作，且激素的相關(guān)不良反應(yīng)較少，可為中西醫(yī)結(jié)合治療ACO提供依據(jù)。