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    艾天羊活血止痛按摩乳膏的制備及藥效研究△

    2019-08-21 10:53:04許蕊蕊李越邱仁杰王秀麗陳培阮婧華
    中國現(xiàn)代中藥 2019年8期
    關(guān)鍵詞:扭體硬脂酸乳膏

    許蕊蕊,李越,邱仁杰,王秀麗*,陳培,阮婧華

    1.北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 102488;2.北京金億門頭醫(yī)療技術(shù)發(fā)展有限公司,北京 102310;3.貴陽中醫(yī)學(xué)院,貴州 貴陽 550001

    風(fēng)濕病是一類侵犯關(guān)節(jié)、骨骼、肌肉、血管及有關(guān)軟組織或結(jié)締組織的自身免疫性疾病,呈慢性進行性,病情纏綿難愈,晚期易出現(xiàn)關(guān)節(jié)功能障礙,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,且大多具有遺傳傾向[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等治療,但副作用較多,多數(shù)患者難以堅持長期服藥,很難達到令人滿意的療效。

    傳統(tǒng)中醫(yī)藥及民族醫(yī)藥在治療風(fēng)濕這種慢性病時具有不良反應(yīng)少的顯著優(yōu)點。艾天羊活血止痛按摩乳膏的中藥處方來源于民間驗方[2]。該方原本的應(yīng)用是將中藥處方粉碎后,按1∶1的比例與凡士林混合,作為按摩膏,具有油膩、有效成分吸收極其有限等缺點。從制劑應(yīng)用的角度出發(fā),本文將中藥材進行提取制備乳膏劑,通過單因素篩選和星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化處方工藝。利用藥輔合一的理念,將處方中花椒單獨提取花椒油,作為油相,既作為輔料,又可以很好地發(fā)揮促進透皮、抑菌以及活血止痛的作用。

    1 材料

    1.1 儀器

    FA1204B型分析天平(上海精密儀器儀表有限公司);3-18N臺式高速離心機(湖南恒諾儀器設(shè)備有限公司);電熱恒溫水浴鍋(天津市泰斯特儀器有限公司);BCD-182KZ50電冰箱(珠海格力電器股份有限公司);打孔器(上海壘固儀器有限公司);RB-200智能熱板儀(上海益聯(lián)科教設(shè)備有限公司)。

    1.2 試藥

    無水乙醇(分析純,北京化工廠);去離子水(實驗室自制);辣椒堿油(清遠銘仁生物技術(shù)有限公司,批號:18022821);尼泊金乙酯、冰醋酸(天津市福晨化學(xué)試劑廠);硬脂酸(上海麥克林生化科技有限公司,批號:C10070946);單硬脂酸甘油酯(北京華威銳科化工有限公司,批號:HW17C0319-2)、二甲苯、丙三醇(北京化學(xué)試劑公司);十二烷基硫酸鈉(廣東省精細化學(xué)品工程技術(shù)研究開發(fā)中心,批號:20180301);羧甲基纖維素鈉(江門市高昌科技有限公司,批號:180420);創(chuàng)傷止痛乳膏(北京航琪醫(yī)藥有限公司,批號:220026668);消腫止痛酊(廣州壯族自治區(qū)花紅藥業(yè)有限公司,批號:20180103);復(fù)方醋酸地塞米松乳膏(華潤三九醫(yī)藥股份有限公司,批號:20180210);乳香、沒藥、紅花、延胡索、血竭等(廣州市嶺南中藥飲片有限公司佛山分公司,符合2015年版《中華人民共和國藥典》相關(guān)項下的要求)。

    2 實驗內(nèi)容

    2.1 乳膏制備實驗方法與結(jié)果

    2.1.1 藥材提取液的制備

    2.1.1.1 藥材鑒定與前處理 沒藥、乳香、紅花、延胡索、血竭等中藥材,購買于安國中藥材市場,經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)廖艷副教授鑒定為真。藥材打粉,過40目篩,干燥,備用。

    2.1.1.2 藥材提取 按照處方稱量各藥材(冰片除外),置適宜容積錐形瓶中,加入適量95%乙醇,以沒過藥材為佳。每隔12 h適當(dāng)振蕩,使乙醇和藥材混合均勻,冷浸放置。第一次冷浸72 h后減壓抽濾,濾液避光保存,濾渣再加入適量95%乙醇冷浸。第二次和第三次均冷浸24 h,其余操作同第一次冷浸,合并所有濾液。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀回收濾液中的乙醇,濃縮至稠浸膏,用乙醇稀釋稠浸膏至乙醇藥液質(zhì)量濃度約為8.2×10-4g·mL-1,得提取液。

    2.1.2 基質(zhì)篩選

    2.1.2.1 星點設(shè)計 根據(jù)相關(guān)文獻[3]和預(yù)實驗確定的用量范圍,利用軟件Design-Expert.8.06進行星點設(shè)[4],選擇硬脂酸、單硬脂酸、十二烷基硫酸鈉用量為考察因素,每因素設(shè)計5個水平,因素水平見表1,設(shè)計結(jié)果與實驗結(jié)果見表2。

    表1 乳膏基質(zhì)處方星點實驗因素水平(總質(zhì)量10 g)

    2.1.2.2 方程擬合與繪三維圖 以光澤度、均勻度和涂展性的總評分為評價指標(biāo),利用 Design-Expert 8.0.6 Trial 軟件對各因素進行二項式擬合,得出總評分與各因素的回歸方程為:D(評分)=b0+b1A+b2B+b3C+b4AB+b5AC+b6BC+b7A2+b8B2+b9C2。

    將方程根據(jù)R2進行調(diào)整,以P<0.05拒絕假設(shè),得到二項式方程:D=188.59A+311.08B+3 737.90C-3 157.94C2-2 013.68BC-1 256.41AC(P<0.01,r=0.911 3)。

    根據(jù)模型回歸方程繪制總評分D對A、B、C的三維效應(yīng)面圖[5],具體見圖1。由圖可得,10 g乳膏中A、B、C的最佳含量分別為:0.96~1.1、0.46~0.53、0.17~0.26 g。根據(jù)試驗結(jié)果選擇最佳配方:2%A、11%B、5%C。

    表2 乳膏基質(zhì)處方星點試驗設(shè)計與評分結(jié)果

    圖1 硬脂酸、單硬脂酸甘油酯對和十二烷基硫酸鈉總評分影響的三維效應(yīng)面圖

    2.1.2.3 評分標(biāo)準(zhǔn) 查閱文獻[6]和實際情況,光澤度、均勻度和涂展性采用3人進行評分,每項評分取平均值計算。具體評價標(biāo)準(zhǔn)見表3。

    表3 乳膏基質(zhì)外觀評價標(biāo)準(zhǔn)(n=3)

    離心穩(wěn)定性評價:取少量乳膏于2 mL的EP管中,4000 r·min-1離心15 min;耐熱穩(wěn)定性評價:取少量乳膏于適宜容器中密封,于50 ℃水浴鍋中,恒溫保持6 h。耐寒穩(wěn)定性:密封乳膏置-20 ℃,24 h,取出至室溫。評價標(biāo)準(zhǔn)以是否油水分層為主,具體見表4。

    表4 乳膏基質(zhì)穩(wěn)定性評價標(biāo)準(zhǔn)(n=3)

    評分處理[6]:根據(jù)表3~4評價標(biāo)準(zhǔn),采用加權(quán)評分法評分。光澤度、均勻度兩個外觀因素各占10%;涂展性、離心穩(wěn)定性、耐熱穩(wěn)定性、耐寒穩(wěn)定性各占20%;總共100分。

    2.1.2.4 驗證實驗 根據(jù)最佳配方平行制備3份,得到基質(zhì)為黃色、表面光澤、均勻、細膩的半固體,評分見表5,評分標(biāo)準(zhǔn)同表3~4。

    表5 基質(zhì)驗證實驗結(jié)果(n=3)

    2.1.3 載藥量的確定 將硬脂酸、單硬脂酸甘油酯置一蒸發(fā)皿中,水相置另一蒸發(fā)皿中,乳化劑加入水中。置80 ℃恒溫水浴鍋上加熱融化攪拌均勻,加入花椒油攪拌均勻。再向油相中分別加入5%、10%、15%、20%藥材提取物無水乙醇溶液,保溫6 min,再加入對應(yīng)量的冰片,加熱使之溶解。攪勻后,將油相加入水相中,沿同一方向邊加邊攪拌,先快后慢,均勻后停止,冷凝。評分標(biāo)準(zhǔn)見表3~4,結(jié)果見表6。

    表6 乳膏不同載藥量綜合評分比較(n=3)

    由上表可得,藥液加入量為10%時,乳膏各方面評分達到要求,所以確定藥液加入量為10%。

    2.2 藥效學(xué)實驗

    2.2.1 方法

    2.2.1.1 小鼠醋酸扭體實驗 雄性SPF級KM小鼠30只,體質(zhì)量為18~22 g,合格證號SCXK(京)2016-0002,購于北京斯貝福實驗動物科技有限公司,飼養(yǎng)于北京中醫(yī)藥大學(xué)動物房。根據(jù)體質(zhì)量隨機分為3組:模型(0.5%羧甲基纖維素鈉20 mL·kg-1)、乳膏組和陽性組(扶他林乳膏[7]),每組10只,上雙側(cè)耳廓均勻涂抹給藥[8],其中乳膏組涂藥后按摩20 min,每天1次。實驗第7天,每只小鼠腹腔注射1%冰醋酸[0.1 mL·(10g)-1]致痛[9],記錄開始出現(xiàn)扭體(拗體潛伏期)的時間及15 min內(nèi)扭體次數(shù),以潛伏期、扭體次數(shù)和鎮(zhèn)痛百分率表示乳膏的鎮(zhèn)痛活性,依下列公式算出潛伏期延長率、扭體次數(shù)抑制率和鎮(zhèn)痛百分率。比較組間差異。

    扭體潛伏期延長率(%)=(給藥后時間-給藥前時間)/給藥前時間×100

    (1)

    扭體次數(shù)抑制率(%)=(對照組扭體均數(shù)-受試組扭體鼠均數(shù))/對照組扭體均數(shù)×100

    (2)

    鎮(zhèn)痛百分率(%)=(對照組扭體鼠數(shù)-受試組扭體鼠數(shù))/對照組扭體鼠數(shù)×100

    (3)

    2.2.1.2 對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響 取小鼠30只,隨機分為3組,每組10只,分別為模型組、乳膏組和陽性藥組(復(fù)方醋酸地塞米松乳膏),實驗時各組分別取對應(yīng)劑量的乳膏、空白乳膏或0.9%氯化鈉溶液,均勻涂布于小鼠脫毛的皮膚上,按摩20 min。每隔2 h給藥1次,連續(xù)給藥3次。每次給藥前,先用0.9%氯化鈉溶液清洗給藥處,待皮膚干燥后給藥。于末次給藥1 h后,在小鼠左耳前后均勻涂抹二甲苯0.05 mL致炎,右耳不涂作為對照。1 h后將小鼠頸椎脫臼處死,再將其耳朵剪下,用8 mm直徑打孔器直接在小鼠左右兩耳郭同一位置打下圓片,稱質(zhì)量。以兩耳片質(zhì)量差值(左耳-右耳)作為程度指標(biāo)。

    2.2.3 藥效實驗結(jié)果

    2.2.3.1 對小鼠醋酸扭體法鎮(zhèn)痛實驗的影響 結(jié)果表明,與對照組比較,艾天羊活血止痛按摩乳膏組和陽性藥(扶他林乳膏)組能夠顯著延長小鼠扭體潛伏期和降低小鼠扭體次數(shù)(P<0.05),且乳膏組和陽性組小鼠鎮(zhèn)痛百分率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,提示艾天羊活血止痛按摩乳膏有明顯的鎮(zhèn)痛作用,結(jié)果見表7。

    表7 乳膏對小鼠醋酸扭體法鎮(zhèn)痛實驗的影響

    注:與對照組比較,P<0.05。

    2.2.3.2 對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響 結(jié)果表明,與二甲苯模型組比較,艾天羊活血止痛按摩乳膏組和陽性藥(復(fù)方醋酸地塞米松乳膏)組明顯降低二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹(P<0.05),表明艾天羊活血止痛按摩乳膏有明顯的抗炎作用,結(jié)果見表8。

    表8 乳膏對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響

    注:與二甲苯模型組比較,P<0.05。

    腫脹抑制率(%)=(対照組腫脹度-給藥組腫脹度)/空白組腫脹度×100

    (4)

    3 結(jié)果

    本研究運用“藥輔合一”的理念,在乳膏基質(zhì)的制備過程中花椒油既用作油相又發(fā)揮藥效,不僅簡化了制備工藝還減少了輔料的加入。制備的艾天羊活血止痛乳膏光滑、均勻、易涂抹,穩(wěn)定性符合要求;乳膏對醋酸引起的扭體和疼痛,均有明顯的抑制作用;對二甲苯引起的耳廓腫脹有明顯消腫的效果。

    4 討論

    風(fēng)濕病屬于中醫(yī)“痹癥”范疇,臨床多以局部疼痛為表現(xiàn)?;钛雇窗茨θ楦嘣从诿耖g驗方,對風(fēng)濕病的治療效果明確。方中君藥川椒[10]具有溫中止痛的功效?!渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載:“逐骨節(jié)皮膚死肌,寒濕痹痛?!薄侗静蒌撃俊酚涊d:“純陽之物,…,治風(fēng)寒濕痹?!睕]藥、乳香、延胡索、血竭作為臣藥合用能夠發(fā)揮氣血兼固、活血祛瘀、通經(jīng)活絡(luò)、消腫止痛的作用[11]。外用乳膏具有避免口服給藥可能發(fā)生肝首過效應(yīng)和胃腸滅活的特點,還可以提高藥物療效、延長有效作用時間、減少給藥次數(shù)和自主給藥等優(yōu)點。結(jié)合按摩的手法進一步促進血液循環(huán)、藥物吸收、提高藥物療效。動物實驗結(jié)果表明,活血止痛按摩乳膏能有效地延長小鼠醋酸扭體潛伏期,減少小鼠醋酸扭體次數(shù)和抑制小鼠耳廓腫脹,具有很好的止痛、消炎作用,與十余年良好的臨床應(yīng)用反饋效果一致,體現(xiàn)了該乳膏的確切療效。

    “藥輔合一”通常指制劑處方中部分中藥兼任原料和輔料的雙重角色[12]。方中花椒油既是乳膏中的油相,起到承載脂溶性提取物及構(gòu)建乳膏的作用,還能夠發(fā)揮促進藥物透皮吸收的作用,同時作為川椒的

    主要藥效部位,可以很好地發(fā)揮驅(qū)寒止痛的作用。花椒油在發(fā)揮藥效的同時,還代替了乳膏的油相,并與冰片一起起到促透劑的作用,有效減少了其他試劑的加入量,不僅節(jié)約資源,也提高了制劑的安全性。

    乳膏制備過程中,為避免氣泡產(chǎn)生,攪拌時應(yīng)同一方向攪拌。攪拌時間適當(dāng),時間過短易導(dǎo)致混合不均勻;時間過長易影響穩(wěn)定性。乳膏制備完成后,儲存及分裝均需注意及時密封,避免表面水分揮發(fā)而出現(xiàn)“結(jié)殼”現(xiàn)象。為了提高穩(wěn)定性,延長有效時間,乳膏儲存環(huán)境溫度在0~20 ℃。

    致謝:感謝北京中醫(yī)藥大學(xué)本科生李龍宇、劉子源、劉悅?cè)煌瑢W(xué)在處方篩選過程中對實驗操作的參與。

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