紅細(xì)胞分布寬度指標(biāo)預(yù)測骨關(guān)節(jié)炎炎癥進(jìn)程的臨床價值*

趙 娜，康利寶

(陜西省榆林市第二醫(yī)院a.檢驗科；b.輸血科，陜西榆林 719000)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為特性的慢性關(guān)節(jié)疾病，主要累及全身負(fù)重關(guān)節(jié)，特別以膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)為其好發(fā)部位，其臨床癥狀主要以關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、變性為主，最終導(dǎo)致活動受限，病情嚴(yán)重者可有肌肉萎縮及關(guān)節(jié)畸形，甚至可能出現(xiàn)焦慮、抑郁等情緒障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。隨著年齡的增長，OA發(fā)病率和患病率呈逐年增高趨勢，給社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。迄今為止，OA的發(fā)病機(jī)制仍不清晰。炎癥是造成關(guān)節(jié)疼痛、變性以及活動受限的主要原因之一。目前，OA的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查。而實驗室檢查主要包括一些炎性標(biāo)記物的檢測，如C-反應(yīng)蛋白(CRP)和紅細(xì)胞沉降率(ESR)等。近期研究發(fā)現(xiàn)，許多炎性細(xì)胞因子在OA中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等炎性細(xì)胞因子水平在OA患者中顯著增高，且在其免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[3-7]。這說明TNF-α，IL-6在OA的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。

紅細(xì)胞分布寬度(RDW)是一個反映紅細(xì)胞體積大小的異質(zhì)性參數(shù)，在貧血疾病中應(yīng)用廣泛，特別是葉酸和鐵缺乏的貧血診斷[8]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，RDW水平的升高與許多疾病的炎癥水平呈正相關(guān)(如冠狀動脈病、肺癌、心血管疾病、阿爾茨海默癥、骨髓瘤和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)[9-14]。此外，一項分析顯示，在社區(qū)老年人中，RDW水平每增加1%，老年人死亡風(fēng)險增加14%，這表明RDW可能是社區(qū)老年人的死亡率預(yù)測的潛在指標(biāo)[15]。另一項研究顯示，RDW可作為慢性心衰患者預(yù)后不良的一個預(yù)測因素[16]。先前研究發(fā)現(xiàn)，RDW 與ESR，CRP等炎癥因子明顯相關(guān)[17]。而RDW與炎性細(xì)胞因子TNF-α，IL-6是否相關(guān)，以及能否作為一個潛在的指標(biāo)評估OA的炎癥進(jìn)程仍不清楚。在這項研究中，我們的目的是探討RDW在OA患者中的水平以及分析RDW與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性，并評估RDW在OA患者炎癥進(jìn)程中的臨床價值。

1材料與方法

1.1 研究對象 收集2015年1月～2017年12月在榆林市第二醫(yī)院收治的OA 患者78例，其中男性29例(37.2%)，女性49例(62.8%)，平均年齡為52.12±11.52歲。所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會2010年關(guān)于OA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。有下列原因之一，患者被排除在外：貧血、心力衰竭、終末期腎病、惡性腫瘤、肝臟疾病、血液學(xué)疾病、糖尿病以及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和炎癥性腸病等自身免疫性疾病。同期選取榆林市第二醫(yī)院健康體檢中心正常體檢者78例為健康對照組(healthy controls，HC)。其中男性33例(42.3%)，女性45例(57.7%)，平均年齡51.76±12.32歲。兩組研究對象在年齡、性別構(gòu)成比等一般資料方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

1.2 試劑和儀器 日本Sysmex XN9000 型全自動血細(xì)胞分析儀；意大利Vital全自動分析儀；美國羅氏電化學(xué)發(fā)光儀；上海盧湘儀TGL-16M臺式高速冷凍離心機(jī)。運(yùn)行環(huán)境保障：要求室內(nèi)溫度為(20±2)℃，濕度40%～60%。每日早中觀察室內(nèi)溫度和濕度并記錄，保證室內(nèi)溫度濕度在標(biāo)準(zhǔn)范圍，保證儀器正常運(yùn)轉(zhuǎn)。進(jìn)入儀器室不允許帶電子設(shè)備，降低電磁干擾儀器清潔；定期清理儀器，保證儀器室內(nèi)干凈，減少灰塵對儀器性能的干擾。定期檢測儀器是否故障，每日開機(jī)嚴(yán)格按照儀器操作規(guī)范進(jìn)行，并設(shè)置與檢查項目適宜的能峰。IL-6檢測試劑盒和TNF-α檢測試劑盒(中國武漢優(yōu)爾生生物技術(shù)有限公司)。

1.3 方法 采用無菌采血針抽取受試對象晨起空腹外周血3～5 ml，離心取上清液，-80℃凍存?zhèn)溆?。采用Sysmex XN9000型全自動血細(xì)胞分析儀檢測RDW，WBC，RBC，PLT和HGB；美國羅氏電化學(xué)發(fā)光儀檢測CRP；意大利Vital全自動分析儀檢測ESR。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清和關(guān)節(jié)滑液中IL-6和TNF-α。操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2結(jié)果

2.1 OA患者和健康對照組的人口學(xué)特征 見表1。與HC組比較，OA患者的平均RDW明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。

表1 OA患者及健康對照組的人口學(xué)特征

2.2 OA組和HC組間的RDW比較 見圖1。RDW水平在OA組中明顯高于HC組。此外，通過ROC曲線評估RDW對OA診斷的預(yù)測價值，結(jié)果表明，RDW的最佳切點值為13.45%，ROC曲線下面積(AUC)為0.798(95%CI：0.725～0.871)，敏感度為75.6%，特異度為78.2%。

2.3 OA組RDW與CRP和ESR的相關(guān)性分析 見圖2。OA組RDW水平與CRP呈顯著正相關(guān)(r=0.476，P<0.001) 。RDW水平與ESR亦呈正相關(guān)(r=0.347，P=0.002)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 RDW水平診斷OA的ROC曲線分析

圖2 OA組中RDW和CRP，ESR水平之間的關(guān)聯(lián)

2.4 OA組RDW與TNF-α和IL-6的相關(guān)性分析 見圖3。與HC組相比，血清TNF-α和IL-6的水平在OA組中明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。此外，結(jié)果顯示OA組RDW水平與TNF-α和IL-6呈顯著的正相關(guān)(r=0.428，P<0.001；r=0.538，P<0.001)，見圖4。

圖3 OA和HC組中血清TNF-α，IL-6水平

圖4 OA組中RDW和TNF-α，IL-6水平之間的關(guān)聯(lián)

3討論RDW是反映紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的重要參數(shù)之一，常用于不同類型貧血的鑒別診斷，如缺鐵性貧血和珠蛋白生成障礙性貧血等。近期一些研究表明，RDW水平在許多類型的疾病中上調(diào)且與炎癥水平顯著相關(guān)。KORANTZOPOULOS等[18]研究表明，RDW與擇期體外循環(huán)心臟手術(shù)術(shù)后房顫的發(fā)展有關(guān)，且是術(shù)后房顫的唯一獨立預(yù)測因素。此外，高飛等[19]隨機(jī)選取大量門診患者進(jìn)行隊列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RDW與炎癥標(biāo)記物之間具有顯著相關(guān)性，如CRP，ESR等。但是，RDW與炎癥細(xì)胞因子TNF-α和IL-6是否相關(guān)，尚不清楚。

在本次研究中，我們發(fā)現(xiàn)RDW水平在OA患者顯著增高。ROC曲線進(jìn)一步分析表明，RDW對于OA診斷具有一定的預(yù)測價值。眾所周知，炎癥標(biāo)志物在OA患者的表達(dá)中往往顯著上調(diào)。為了進(jìn)一步探討RDW水平與OA患者炎癥之間的關(guān)系，我們進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示RDW水平與血清CRP和ESR呈正相關(guān)。這說明RDW水平與OA患者的炎癥進(jìn)程可能相關(guān)。炎癥細(xì)胞因子在OA患者免疫調(diào)節(jié)和關(guān)節(jié)損傷中發(fā)揮重要作用。已有研究表明，OA組患者中血清TNF-α和IL-6水平明顯高于HC組。因此，我們進(jìn)一步探討RDW水平是否與炎癥細(xì)胞因子TNF-α和IL-6具有相關(guān)性。結(jié)果表明，與HC組相比，TNF-α和IL-6的水平在OA中是顯著增高的，且與RDW呈正相關(guān)。結(jié)合這些結(jié)果，我們認(rèn)為RDW水平與OA患者炎癥進(jìn)程有關(guān)，提示RDW可以預(yù)測OA患者炎癥進(jìn)程的臨床價值。此外有研究顯示，紅細(xì)胞最重要的功能不僅是攜氧，還參與炎癥過程和凝血過程[20-21]。PRETORIUS等[20]采用掃描電鏡觀察發(fā)現(xiàn)炎癥性疾病的紅細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。他們認(rèn)為這些變化是由于羥自由基的形成后，最終導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。細(xì)胞因子也參與了紅細(xì)胞的構(gòu)成。紅細(xì)胞在炎癥介質(zhì)與表面受體結(jié)合中也起到一定作用[22]。在早期階段，通過膜結(jié)合的β受體糖蛋白130(gp130)，上調(diào)的IL-6水平抑制骨髓紅細(xì)胞的成熟，導(dǎo)致幼紅細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，最終致使RDW水平升高[23]。另有研究顯示，在炎癥反應(yīng)時失衡的細(xì)胞因子(如TNF-α)通過影響鐵代謝和抑制促紅細(xì)胞生成素生成引起紅細(xì)胞大小不均，阻礙紅細(xì)胞成熟，從而引起RDW 改變。提示了炎癥因子與紅細(xì)胞生成間的復(fù)雜聯(lián)系[24]。因此，RDW水平可以被用來作為一個重要指標(biāo)來觀察炎癥狀態(tài)和疾病的進(jìn)展?？傊?，雖然炎癥細(xì)胞因子(如TNF-α，IL-6等)可以準(zhǔn)確地反映OA患者的炎癥系統(tǒng)的激活與進(jìn)展。但由于檢測時間較長以及較高成本使它不能完全普及到醫(yī)院當(dāng)中。此外，受資金和技術(shù)人員的限制，許多社區(qū)和二級醫(yī)院不能進(jìn)行炎性細(xì)胞因子檢查。然而，RDW是一個廉價且方便的實驗室指標(biāo)，它是完整的血細(xì)胞計數(shù)的一個組成部分，幾乎所有醫(yī)院都可以很方便地得到RDW結(jié)果。我們的研究結(jié)果表明，與對照組相比，RDW水平在OA患者中顯著增高，且與炎性細(xì)胞因子密切相關(guān)。我們認(rèn)為，RDW指標(biāo)可以預(yù)測OA患者炎癥進(jìn)程的臨床價值。此外，由于樣本容量的限制，我們?nèi)孕柽M(jìn)一步在大樣本、多中心的研究加以驗證。