妊娠晚期孕婦陰道B族鏈球菌感染青霉素鈉治療對(duì)血漿凝血功能及新生兒結(jié)局的影響分析*

劉 娜，尤建萍，王 博，韓 珊，唐 杰，董喬喬，張鳳霞，孟帥磊

(1.西安安琪兒婦產(chǎn)醫(yī)院檢驗(yàn)科，西安 710065；2.鄭州金域臨床檢驗(yàn)中心，鄭州 450000)

妊娠期女性孕激素的分泌增多導(dǎo)致生殖道內(nèi)微生物環(huán)境平衡被打破，從而提升了感染風(fēng)險(xiǎn)[1-4]。妊娠期生殖道感染的病原菌可引起胎膜炎、臍帶炎和胎盤(pán)炎，最終導(dǎo)致產(chǎn)褥期感染、早產(chǎn)、胎膜早破等不良妊娠結(jié)局，并可提升新生兒的肺炎、敗血癥、腦炎等感染的發(fā)生機(jī)率[2-3]。B族鏈球菌(group BStreptococcus，GBS)是女性生殖道的一種常見(jiàn)病原菌，也是導(dǎo)致西方發(fā)達(dá)國(guó)家孕產(chǎn)婦圍產(chǎn)期感染的首要病原菌，GBS感染可導(dǎo)致孕婦絨毛膜羊膜炎、胎膜早破的發(fā)生率升高，誘發(fā)早產(chǎn)、死產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局，也可通過(guò)羊水或分娩時(shí)經(jīng)產(chǎn)道傳播給新生兒，導(dǎo)致新生兒GBS感染，引發(fā)新生兒肺炎、敗血癥和化膿性腦膜炎等，對(duì)于幸存的患兒中近50%會(huì)出現(xiàn)聽(tīng)力喪失、腦積水、語(yǔ)言發(fā)育障礙等嚴(yán)重后遺癥[4]。對(duì)妊娠期GBS感染早期確診并盡早實(shí)施藥物治療，是降低感染傳播、改善妊娠結(jié)局的關(guān)鍵[6]。目前，美國(guó)等國(guó)家一般采用臨產(chǎn)時(shí)抗生素預(yù)防性治療的措施，首選的抗生素是青霉素，但學(xué)術(shù)界對(duì)于預(yù)防性應(yīng)用抗生素的時(shí)機(jī)和利弊仍存在爭(zhēng)議[7]。有研究認(rèn)為[8]，GBS感染可對(duì)孕婦妊娠期的凝血功能造成不良影響，故應(yīng)該盡早開(kāi)始抗感染治療。但現(xiàn)存研究未見(jiàn)針對(duì)早期抗感染治療對(duì)孕產(chǎn)婦的凝血功能影響的評(píng)價(jià)研究?；谶@一現(xiàn)狀，本研究選取凝血功能異常程度較高的妊娠晚期孕產(chǎn)婦作為研究對(duì)象，針對(duì)青霉素鈉對(duì)妊娠晚期GBS感染孕婦凝血功能及新生兒結(jié)局的影響進(jìn)行了分析，現(xiàn)報(bào)道如下：

1材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年2月～2018年12月在醫(yī)院分娩、符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的64例妊娠晚期GBS感染孕婦作為研究對(duì)象，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對(duì)照組，每組32例。兩組研究對(duì)象均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)，本研究方案經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：兩組孕產(chǎn)婦均于妊娠28～37周時(shí)行陰道分泌物GBS培養(yǎng)且結(jié)果呈陽(yáng)性，均為單胎活產(chǎn)，臨床資料完整，均于醫(yī)院分娩直至出院，產(chǎn)婦及新生兒住院時(shí)間均長(zhǎng)于72 h。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)惡性腫瘤、心腦卒中、自身免疫疾病、凝血功能障礙者；長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素者；對(duì)青霉素類(lèi)抗生素有過(guò)敏史者；入組至分娩期間有應(yīng)用其它抗生素史者；新生兒胎齡小于28周或因非醫(yī)學(xué)需要流產(chǎn)者。

1.2 試劑和儀器 青霉素鈉(華北制藥股份有限公司，批號(hào)H13020657，規(guī)格：0.48g：80萬(wàn)單位)采用VITEK2-COMPACT全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)(法國(guó)生物梅里埃公司)，CA-1500型全自動(dòng)凝血分析儀(日本Sysmex公司)，質(zhì)控菌種金黃色葡萄球菌(中國(guó)疾病控制中心微生物實(shí)驗(yàn)室)。

1.3 方法

1.3.1 給藥方法：對(duì)照組研究對(duì)象在妊娠期和分娩過(guò)程中不給予預(yù)防性應(yīng)用抗生素，研究組研究對(duì)象于確診GBS感染時(shí)立即給予靜脈滴注青霉素鈉，連續(xù)給藥3天，每日給藥劑量為240萬(wàn)單位。產(chǎn)時(shí)當(dāng)羊膜破裂或子宮開(kāi)口達(dá)至2 cm時(shí)再次給予靜脈滴注青霉素鈉，首次用量為480萬(wàn)單位，之后每6 h給予240萬(wàn)單位，于開(kāi)始分娩或行剖宮產(chǎn)手術(shù)后停藥。

1.3.2 GBS檢測(cè)：采集患者的陰道分泌物后置于無(wú)菌試管中，立即送實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，將采集樣本接種于安圖GBS平板上，常規(guī)培養(yǎng)，采用全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)進(jìn)行菌種鑒定，質(zhì)控菌種為金黃色葡萄球菌(ATCC25923)。

1.3.3 凝血功能指標(biāo)檢測(cè)：于確診GBS感染后、給予抗生素前、分娩次日采集兩組研究對(duì)象的空腹外周靜脈血樣本，采用全自動(dòng)凝血分析儀對(duì)兩組研究對(duì)象的凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio，INR)和纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)水平進(jìn)行檢測(cè)和比較。

1.3.4 新生兒結(jié)局觀察：對(duì)兩組新生兒GBS感染、病理性黃疸、窒息、宮內(nèi)窘迫等新生兒不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率進(jìn)行觀察和對(duì)比。

2結(jié)果

2.1 兩組研究對(duì)象臨床資料的比較 見(jiàn)表1。兩組在年齡、孕程、分娩史、妊娠史、妊娠并發(fā)癥、分娩方式、胎膜早破等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2 兩組研究對(duì)象治療前、后凝血指標(biāo)的比較 見(jiàn)表2。兩組研究對(duì)象治療前的凝血指標(biāo)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究組治療后的PT，ATPP長(zhǎng)于對(duì)照組，INR高于對(duì)照組，F(xiàn)IB低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后的TT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組新生兒不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的比較 研究組中新生兒有1例病理性黃疸，1例宮內(nèi)窘迫；對(duì)照組中有3例病理性黃疸，4例窒息，2例宮內(nèi)窘迫，研究組新生兒的不良結(jié)局的總發(fā)生率經(jīng)χ2檢驗(yàn)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.952，P=0.047<0.05)。

3討論本研究結(jié)果顯示，針對(duì)妊娠晚期GBS感染孕婦在確診時(shí)和臨產(chǎn)時(shí)應(yīng)用青霉素鈉進(jìn)行預(yù)防性抗感染治療，能夠改善孕產(chǎn)婦機(jī)體的凝血功能指標(biāo)，這提示了這種預(yù)防性治療方案能夠緩解妊娠晚期GBS感染孕婦的血液高凝狀態(tài)，對(duì)于預(yù)防產(chǎn)后血管內(nèi)凝血性疾病的發(fā)生具有積極的意義。血液高凝狀態(tài)是妊娠晚期孕婦普遍存在的狀態(tài)，隨著孕周的增加，這種高凝狀態(tài)的程度也逐漸加重，王彩娟等[9]研究顯示，妊娠晚期孕婦會(huì)出現(xiàn)明顯的TT，APTT，PT水平的降低和FIB，纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)、D-二聚體(DD)水平的升高，但ROMAGNUOLO等[10]報(bào)道，孕婦的TT水平在整個(gè)妊娠期間的變化并不顯著，機(jī)體僅處于輕度的凝血功能亢進(jìn)狀態(tài)，但在妊娠晚期凝血功能增強(qiáng)比較明顯，直到產(chǎn)后8周產(chǎn)婦的凝血功能方可恢復(fù)正常。有研究證實(shí)[11-12]，具有妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥等妊娠并發(fā)癥的孕婦在妊娠晚期和產(chǎn)時(shí)的凝血功能異常程度較正常孕產(chǎn)婦更加顯著，而且病情越嚴(yán)重，患者的凝血功能及血栓前狀態(tài)指標(biāo)變化越明顯。王永賓等[13-14]研究認(rèn)為妊娠晚期的凝血功能異?？赡苁菍?dǎo)致產(chǎn)婦自然分娩率下降、產(chǎn)后異常出血的重要機(jī)制。因此，針對(duì)孕婦在妊娠晚期和產(chǎn)時(shí)的凝血功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)和適當(dāng)干預(yù)是十分重要的。筆者認(rèn)為，本研究應(yīng)用預(yù)防性抗感染治療達(dá)到了改善孕婦凝血功能的效果，其原因可能與抗感染治療對(duì)于GBS的消除作用有關(guān)。同時(shí)針對(duì)妊娠晚期GBS感染孕婦的研究結(jié)果顯示[15]，相對(duì)于未感染GBS孕婦，此類(lèi)患者的凝血功能異常也更加顯著。劉曉燕等[16]認(rèn)為這可能是部分的GBS菌株通過(guò)上調(diào)血小板TLR2和CD62P的表達(dá)誘導(dǎo)了血小板的活化。筆者認(rèn)為，對(duì)妊娠晚期GBS感染孕婦給予適量抗生素，可能在一定程度上清除和抑制GBS的生長(zhǎng)和繁殖，從而緩解了血小板的異常活化，達(dá)到了改善孕婦凝血功能的效果。

表1 兩組研究對(duì)象臨床資料的比較

表2 兩組研究對(duì)象治療前、后凝血指標(biāo)的比較

本研究結(jié)果顯示，對(duì)妊娠晚期GBS感染孕婦在確診早期和臨產(chǎn)時(shí)應(yīng)用青霉素鈉進(jìn)行預(yù)防性抗感染治療，能夠在一定程度上改善新生兒不良妊娠結(jié)局。吳紅光等[17-18]對(duì)孕婦生殖道GBS感染耐藥性的分析結(jié)果都顯示，青霉素是GBS感染的敏感抗生素。劉園利等[19]研究證實(shí)，采用青霉素治療妊娠晚期陰道B族溶血性鏈球菌能夠改善新生兒的結(jié)局，與本研究一致。本研究采用青霉素鈉治療的孕婦新生兒病理性黃疸、窒息、宮內(nèi)窘迫的發(fā)生率下降。據(jù)相關(guān)報(bào)道[20]，GBS導(dǎo)致的新生兒GBS感染率分別為0.1%和0.2%，病死率約為5%，GBS感染產(chǎn)婦的新生兒的肺炎和上呼吸道感染的發(fā)生率可超過(guò)10%。妊娠晚期GBS感染孕婦在未采用干預(yù)措施的情況下，新生兒感染GBS的風(fēng)險(xiǎn)較高。但是，本研究?jī)山M均未見(jiàn)新生兒GBS感染病例，這與國(guó)內(nèi)外的研究有所差異，這可能與本研究的研究樣本量較小及研究對(duì)象的異質(zhì)性有關(guān)，也可能與不同GBS菌株的感染性有關(guān)。GBS能夠產(chǎn)生黏附和侵襲因子、溶血素、透明質(zhì)酸酶等毒力因子，實(shí)現(xiàn)在陰道的定植并逃避宿主的免疫清除，同時(shí)，宿主對(duì)GBS產(chǎn)生的免疫應(yīng)答過(guò)程促進(jìn)了多種炎性因子的表達(dá)和釋放，從而提升了胎膜早破、早產(chǎn)及胎兒損傷等事件的風(fēng)險(xiǎn)[21]，但新生兒GBS感染和相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)率又受到了早產(chǎn)、胎膜早破等妊娠相關(guān)因素[22]，細(xì)菌菌株、載量、毒力等病原體因素，炎癥因子、自身抗體等宿主免疫水平及新生兒免疫功能等諸多因素的影響[23]。因此，關(guān)于針對(duì)GBS感染的預(yù)防性抗感染治療及對(duì)新生兒感染和妊娠結(jié)局的影響效果，還需要進(jìn)一步的多中心、大樣本研究予以討論。值得提出的是，李娟等[24]研究結(jié)果提示，雖然青霉素和氨芐西林仍是治療新生兒GBS感染及預(yù)防高危新生兒GBS感染的首選藥物，但部分GBS菌株已出現(xiàn)了變異的耐藥基因型，故在臨床選擇抗生素治療方案時(shí)仍需要注意病原菌的耐藥情況。

綜上所述，針對(duì)妊娠晚期GBS感染孕婦在確診時(shí)和臨產(chǎn)時(shí)應(yīng)用青霉素鈉進(jìn)行預(yù)防性抗感染治療，能夠改善孕產(chǎn)婦機(jī)體的凝血功能指標(biāo)，緩解其血液高凝狀態(tài)，并在一定程度上降低新生兒不良妊娠結(jié)局的總發(fā)生率。