血栓通注射劑不良反應(yīng)的meta分析

貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550001

血栓通注射劑為采用三七主根為原料、主要成份為三七皂苷的注射劑，該藥有活血祛瘀，通脈活絡(luò)的功效，可擴(kuò)張血管，改善血液循環(huán)。常用于心腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)、眼科、骨科等疾病。但是隨著其臨床的廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)也不斷增多。其常見的不良反應(yīng)有皮疹、發(fā)熱、出血傾向、寒顫等，涉及皮膚及其附件系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等[1]。研究采用meta分析的方法，對血栓通注射劑在臨床試驗(yàn)中發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行匯總分析， 以期為血栓通注射劑的安全性進(jìn)行評價(jià)，為該藥的臨床安全使用提供可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)、病例對照研究、隊(duì)列研究和觀察性研究；文種限中英文；研究對象是血栓通注射劑的用藥患者，不限年齡，性別疾病種類；以血栓通注射劑為受試藥物，用藥方法為靜脈滴注、靜脈注射或肌肉注射，單用或與其他藥物聯(lián)合使用；結(jié)局指標(biāo)報(bào)告了不良反應(yīng)/事件發(fā)生率或提供可統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)/事件發(fā)生率的數(shù)據(jù)；明確描述了是由血栓通注射劑引起的不良反應(yīng)，如皮疹、瘙癢、惡心嘔吐、頭痛頭暈、過敏反應(yīng)等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 干預(yù)措施受其他藥物干擾而無法判斷不良反應(yīng)歸屬；對不良反應(yīng)發(fā)生情況未進(jìn)行描述；資料不完整而導(dǎo)致無法分析；短篇報(bào)道；綜述；動(dòng)物試驗(yàn)；藥物基礎(chǔ)研究等。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索 Pubmed，Embase，the Cochrane Library，CNKI，VIP和Wanfang。各個(gè)數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)間均為建庫時(shí)間至2018年11月26日采用。以主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括“血栓通”、“血栓通注射液”、“注射用血栓通”、“副作用”、“安全性”、“不良反應(yīng)”、“不良事件”等；英文檢索詞：“Xueshuantong injection”、“ADR”、“Adverse drug reaction”、“Side effect”、“Toxicity”、“Safety”、“Tolerabilit”等。

1.4 資料提取 由兩位研究者獨(dú)立提取資料，然后交叉核對，如有分歧，則通過協(xié)商或由第三位研究員協(xié)助解決，信息不全時(shí)聯(lián)系文獻(xiàn)作者咨詢，仍未獲得信息時(shí)記為不清楚。根據(jù)不良反應(yīng)相關(guān)情況確定的提取項(xiàng)目有：一般資料人口學(xué)特征(年齡、性別構(gòu)成)、受試者特征(例數(shù))、基線情況、適應(yīng)證、干預(yù)措施(藥物名稱、劑量、給藥次數(shù)、給藥方法)、結(jié)果數(shù)據(jù)(各組患者不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù)及發(fā)生數(shù)及發(fā)生率、療程、數(shù)據(jù)丟失情況)。

1.5 質(zhì)量評價(jià) 采用Rev Man 5.3軟件對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估，評價(jià)其質(zhì)量。評價(jià)的主要內(nèi)容包括:隨機(jī)分配序列的生成; 分配隱藏;對受試者、研究人員實(shí)施盲法;對結(jié)局評估者實(shí)施盲法;結(jié)果數(shù)據(jù)不完整;選擇性報(bào)告;其他偏倚。根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估：“Low risk”表示低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；“High risk”表示高偏倚風(fēng)險(xiǎn)； “Unclear risk”表示文獻(xiàn)對偏倚評估未提供足夠的或不確定的信息。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對被納入研究的文獻(xiàn)資料的不良反應(yīng)例數(shù)及總例數(shù)進(jìn)行提取，采用Rev Man 5.3軟件對計(jì)數(shù)資料進(jìn)行綜合分析。以危險(xiǎn)比(OR)及95%CI來進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)；采用漏斗圖檢驗(yàn)所納入的研究文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。采用χ2檢驗(yàn)的方法來檢驗(yàn)各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)各研究間不存在異質(zhì)性時(shí)(P≥0.10，I2≤50%)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析；當(dāng)各研究間存在異質(zhì)性情況(P<0.10，I2>50%)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，并分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程 初步檢索出與血栓通注射劑有關(guān)的文獻(xiàn)1952篇，其中：中國知網(wǎng)(CNKI)335篇、維普數(shù)據(jù)庫(VIP) 254篇、萬方數(shù)據(jù)庫(Wangfang) 1244篇、Pubmed 10篇、Embase46篇、 Cochrane Library 63篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)538篇，通過閱讀題目和摘要排除1151篇，閱讀全文后排除232篇，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的31篇(項(xiàng))RCT，文獻(xiàn)檢索的具體流程圖如圖1所示。合計(jì)1782例患者[2-32]，其中血栓通注射劑組1382例，對照組1398例。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究基本特征 從納入分析的31篇文獻(xiàn)中提取出以下內(nèi)容：作者、發(fā)表年限、適應(yīng)癥、用藥劑量及療程、生產(chǎn)廠家、對照組和試驗(yàn)組組中不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)及總例數(shù)、不良反應(yīng)的癥狀，最終提取出患者共2780例，其中血栓通組1382例，對照組1398例，其基本情況見表1、表2。

2.3 納入研究基本信息及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果 ①隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生：13篇采用隨機(jī)數(shù)字表法，13篇隨機(jī)分配方法不清楚，5篇未提及任何與隨機(jī)有關(guān)的內(nèi)容和方法；②隱蔽分組：31篇不清楚；③對患者和醫(yī)生實(shí)施盲法：1篇采用單盲，30篇不清楚；④對結(jié)果評價(jià)實(shí)施盲法：31篇不清楚，文章并未提及；⑤不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)：31篇無不完整結(jié)果數(shù)據(jù) ；⑥選擇性的結(jié)果報(bào)告：31篇均為非選擇性的結(jié)果報(bào)告；⑦其他偏倚：31篇均不存在其他類型偏倚情況。由此可知納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不高，如圖2所示。

表1 納入Meta分析的臨床研究的一般情況

表2 納入 Meta 分析的臨床研究的不良反應(yīng)癥狀和血栓通注射劑生產(chǎn)廠家

2.4 發(fā)表偏倚 按入選文獻(xiàn)的報(bào)道數(shù)據(jù)繪制漏斗圖(如圖3所示)。結(jié)果顯示， 圖形以O(shè)R值0.78 為中心，樣本大部分集中在左右上側(cè)，較為對稱，可知所納入文獻(xiàn)基本不存在發(fā)表偏移。

2.5 血栓通注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率 血栓通注射劑組不良反應(yīng)發(fā)生率13.17% (182/1382) 低于對照組17.53% (245/1398) 。其中不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮膚及其附件損害(面色潮紅、皮疹、瘀斑、瘙癢、輸液部位刺激等)、消化道系統(tǒng)反應(yīng)(惡心、嘔吐等)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(發(fā)熱、寒顫、頭暈、頭痛、眩暈等)、牙齦出血、口干，嚴(yán)重者有肝腎損害、心慌、胸悶、血壓異常等反應(yīng)。Meta分析結(jié)果顯示，研究之間存在異質(zhì)性 (P<0.0001，I2= 73% )，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，血栓通注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率的合并分析效應(yīng)為[RR=0.88, 95%CI(0.62,1.26)，P=0.50]，菱形處于中間線的左側(cè)。經(jīng)Z檢驗(yàn)，觀察組和對照組之間的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P>0.05) 。如圖 4所示。敏感性分析排除3篇質(zhì)量較低的文獻(xiàn)后，結(jié)果穩(wěn)定性較好；分別從不同對照措施、不同療程、不同劑量、不同溶媒進(jìn)行亞組分析，結(jié)果穩(wěn)定性較好。

3 討論

近年來血栓通注射劑不良反應(yīng)的報(bào)道層出不窮，其常見不良反應(yīng)有皮膚及粘膜損份、全身反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)、心血管損害等[33]。本研究采用 Meta 分析方法對 31 篇文獻(xiàn)中血栓通注射劑不良反應(yīng)情況進(jìn)行定量綜合分析。結(jié)果顯示，納入研究的血栓通注射劑患者1382例，產(chǎn)生不良反應(yīng) 182 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.17%。多數(shù)為一般的不良反應(yīng)。

3.1 文獻(xiàn)質(zhì)量和發(fā)表偏倚及敏感性的分析 研究所納入的 31篇文獻(xiàn)中18篇未描述隨機(jī)方法，31篇均未描述是否分配隱藏，只有一篇提到了對研究者實(shí)行單盲，可能存在選擇性偏倚。本研究所納入資料均為已發(fā)表文獻(xiàn)，缺乏未發(fā)表的資料等證據(jù)，外文文獻(xiàn)較少，可能存在發(fā)表偏倚。有1篇未詳細(xì)描述不良反應(yīng)癥狀，有12篇未說明生產(chǎn)廠家，大部分RCT均100例左右的小樣本單中心研究，缺乏大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)。本研究通過作漏斗圖證實(shí)，研究結(jié)果的分布呈正態(tài)，發(fā)表偏倚較小。敏感性分析：在排除 3 個(gè)低質(zhì)量研究后，與未排除前的Meta分析結(jié)果進(jìn)行比較，差異不明顯，提示系統(tǒng)評價(jià)得出的結(jié)果穩(wěn)定性較好，可信度較高。

3.2 血栓通不良反應(yīng)發(fā)生率的分析 研究對血栓通注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了 Meta分析，同時(shí)對不同對照措施、不同用藥療程、不同用藥劑量、不同溶媒進(jìn)行亞組的 Meta分析。結(jié)果顯示，應(yīng)用血栓通注射劑進(jìn)行治療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組低。亞組分析中，使用10%葡萄糖注射液作為溶媒的發(fā)生率較對照組高，其原因可能是溶媒對藥物的穩(wěn)定性造成了影響，但因統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)量較小，結(jié)果不存在顯著性，還需做進(jìn)一步的研究以證明溶媒的選擇對血栓通不良反應(yīng)的影響。

3.3 異質(zhì)性產(chǎn)生的原因分析 本研究對31篇文獻(xiàn)中血栓通注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行Meta分析，結(jié)果存在異質(zhì)性。其異質(zhì)性產(chǎn)生的原因可能主要來自于對照的藥物不同和藥物的使用劑量不同，但本次研究納入的文獻(xiàn)對照藥物較多，無法對單一對照藥物進(jìn)行亞組分析。高鐘麗等[34]對炎琥寧注射液不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性的產(chǎn)生也和對照藥物的不同有關(guān)。

目前中藥注射劑的臨床研究常由于研究區(qū)域和技術(shù)條件的限制，樣本量較小，缺少高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究，導(dǎo)致納入meta分析的文獻(xiàn)異質(zhì)性較高。同時(shí)，目前已發(fā)表的大多隨機(jī)對照研究的重點(diǎn)為藥物的有效性，而藥物的安全性研究較少或僅作為次要研究結(jié)果進(jìn)行分析。研究納入的31篇文獻(xiàn)中有2篇專門對血栓通注射劑的不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察，但文章的質(zhì)量較低，納入的病例數(shù)較少[17,29]。Chunxiao Li[32-33]等聯(lián)合33家醫(yī)院對30,884例患者的血栓通注射劑不良反應(yīng)研究，但該研究僅牽涉我國7個(gè)省，且為非隨機(jī)對照研究。筆者用 Meta分析的方法對該藥的不良反應(yīng)加以評價(jià)，為血栓通注射劑安全性再評價(jià)的研究以及臨床應(yīng)用提供可靠的證據(jù)。但因納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量仍有待提高，評價(jià)結(jié)果存在一定的異質(zhì)性，期待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行碾S機(jī)雙盲對照試驗(yàn)。