聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結扎的二步肝切除術術后早期復發(fā)原因的分析

金望迅 王兵 張云利 王新保 郭劍民 杜義安 楊建濤

[摘要] 目的 回顧性分析聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）后早期復發(fā)情況的原因。 方法 選取2014年6月～2016年6月接受ALPPS或射頻消融輔助ALPPS（radiofrequency ablation assisted ALPPS，RALPPS）治療的12例患者為研究對象。對患者的肝功能、Child-Pugh評分、病灶、肝臟分割程度、術后無病生存時間、總生存時間等指標進行回顧性分析。 結果 階段-1 ALPPS后，F(xiàn)LR體積從（333.7±54.1）mL增加至（577.1±83.7）mL， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。階段-1和階段-2之間的間隔為：完全性ALPPS為（10.0±1.6）d，部分性ALPPS為（31.3±5.2）d，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。術后90 d內死亡率為0%（0/12），Clavien-Dindo并發(fā)癥分級為Ⅰ～Ⅲa。術后 3、6個月和12個月復發(fā)率分別為16.7%（2/12）、83.3%（10/12）和100.0%（12/12）;平均DFS時間為（4.5±0.6）個月，平均生存時間為（9.0±0.7）個月，中位隨訪時間為11.0個月。 結論 ALPPS以及RALPPS術后患者易出現(xiàn)早期復發(fā)。手術創(chuàng)傷、部分性ALPPS過長的FLR再生時間、肝實質的不完全分割、腫瘤細胞的不完全消融等均可能是術后早期復發(fā)的原因。

[關鍵詞] 門靜脈栓塞;分期肝切除術;未來殘余肝臟;腫瘤復發(fā);ALPPS

[中圖分類號] R735.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）16-0021-05

[Abstract] Objective To retrospectively analyze the causes of early recurrence after associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy （ALPSS）. Methods 12 patients treated with ALPPS or radiofrequency ablation assisted ALPPS（RALPPS） during June 2014 to June 2016 were included. Liver function， Child-Pugh score， lesion， degree of liver segmentation， postoperative disease-free survival time， and overall survival time of patients were retrospectively analyzed. Results After ALPPS stage-1， the FLR volume increased from （333.7±54.1） mL to （577.1±83.7） mL， and the difference was statistically significant（P<0.001）. The interval between stage-1 and stage-2 was（10.0±1.6） days for complete ALPPS and （31.3±5.2） days for partial ALPPS， and the difference was statistically significant （P<0.001）. The mortality rate within 90 days after surgery was 0%（0/12）， and the Clavien-Dindo complications were graded as Ⅰ-Ⅲa. The recurrence rates within 3， 6， and 12 months after surgery were 16.7% （2/12）， 83.3% （10/12）， and 100.0% （12/12） respectively;the mean DFS time was （4.5±0.6） months， and the mean survival time was （9.0±0.7） months， and the median follow-up time was 11.0 months. Conclusion Patients with ALPPS and RALPPS are prone to early recurrence. Surgical trauma， overlong FLR regeneration time after partial ALPPS， incomplete segmentation of liver parenchyma， and incomplete ablation of tumor cells may be the causes of early postoperative recurrence.

[Key words] Portal vein embolization; Staged hepatectomy; Future liver remnant; Tumor recurrence; ALPPS

大量肝切除術后未來殘余肝臟（FLR）體積不足可引起術后肝功能衰竭（post-hepatectomy liver failure，PHLF）[1]。與門靜脈栓塞術（portal vein occlusion， PVO）相比，聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結扎的二步肝切除術（ALPPS）可更快地促進FLR再生并提高手術切除率[2-4]，然而其腫瘤學預后卻常被忽視。2014年6月～2016年6月，我科共有12例患者接受了ALPPS手術，回顧性分析顯示所有患者術后出現(xiàn)早期復發(fā)。本文擬分析導致ALPPS術后早期復發(fā)的一些可能原因，并為改進該手術方式提供思路和參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年6月～2016年6月，本科室共有12例患者接受ALPPS手術。納入標準[2]：①年齡≤70歲;②無嚴重心肺肝腎等重要臟器功能不全;③Child-Pugh評分為5分或6分;④術前接受正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET-CT）以排除遠處轉移;⑤經(jīng)評估FLR體積不足，具體評估方法：患者術前接受肝臟薄層CT掃描，采集的圖像經(jīng)3D精確手術計劃和分析系統(tǒng)（杭州INCOOL醫(yī)療技術有限公司，中國杭州濱江區(qū)）計算FLR/總肝臟體積（total liver volume，TLV）比值;經(jīng)評估FLR/TLV<30%的正常肝臟背景患者，F(xiàn)LR/TLV<40%的化療后患者，F(xiàn)LR/TLV<50%的肝纖維化患者被認為FLR不足;⑥完整完成ALPPS的2個階段手術，即階段-1進行患側肝臟門靜脈結扎以及肝臟實質的分割，階段-2完成肝臟切除;⑦對于接受過術前全身化療的患者，其恢復期為2周或以上;⑧術前詳細告知手術方案以及手術風險，并簽署手術知情同意書。觀測和分析的指標包括患者的性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、肝功能、Child-Pugh評分、病灶情況、肝臟分割的方法和程度、并發(fā)癥、無病生存時間和生存時間等。

1.2 手術方法

階段-1 ALPPS步驟如下：患者接受全身麻醉后，行右側肋緣下切口進腹，探查整個腹腔以排除腫瘤種植;超聲檢查評估肝臟質地及可能存在的轉移病灶，評估門靜脈血流方向，探查可能的肝外門靜脈側支循環(huán)。解剖肝門后，游離出門靜脈右支以及肝IV段門靜脈并進行結扎;沿左肝內葉以及左肝外葉之間進行肝臟分割。接受完全性ALPPS的患者，其肝臟使用電刀完全離斷，直至暴露肝后下腔靜脈前壁;接受部分性ALPPS的患者，其肝臟使用HabibR（HabibR4X雙極切除裝置，AngioDynamics，14 Plaza Drive，Latham，NY 12110）沿分割平面凝固約50%～80%的肝臟實質（radiofrequency ablation assisted ALPPS，RALPPS）。階段-1術后每7～10 d進行CT掃描以監(jiān)測FLR的再生情況;一旦FLR達到安全水平，即進行階段-2術，步驟如下：麻醉以及切口選擇同階段-1手術，注意無瘤原則，仔細解剖，避免膽管的損傷以及出血。

1.3 術后管理和隨訪

術后48 h內使用抗生素預防切口感染，并給予胃腸外營養(yǎng)。根據(jù)Clavien-Dindo分類法記錄并分析并發(fā)癥[5]。根據(jù)50-50標準定義肝切除術后肝功能衰竭[6]。術后第一年每月隨訪一次，之后每3個月隨訪一次。隨訪檢查項目包括體格檢查、血常規(guī)、血生化、腫瘤標志物水平、胸腹部計算機斷層掃描或磁共振成像。如懷疑有復發(fā)，必要時進行活檢;一旦確認復發(fā)或轉移，患者將再次接受MDT討論，并給予合適的全身或局部治療。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS19.0統(tǒng)計軟件（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗或雙樣本W(wǎng)ilcoxon秩和（Mann-Whitney）檢驗來，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

12例患者中，女3例，男9例，平均年齡（51.4±9.0）歲，BMI為（22.6±1.4）kg/m2;肝臟腫瘤構成：結腸癌肝轉移8例，原發(fā)性肝癌3例，肝內膽管細胞癌1例;腫瘤平均直徑為（8.2±1.2）cm，其中6例患者腫瘤為多發(fā)，6例患者為單發(fā);5例患者腫瘤累及肝內血管。術前情況：8例患者有既往腹部手術史，2例有肝臟腫瘤射頻史，5例患者術前接受過化療;Child-Pugh分級：A級11例，B級1例。超聲檢查提示所有患者的門靜脈入肝血流均為向肝血流。Clavien-Dindo的并發(fā)癥分級為Ⅰ～Ⅲa，所有患者均順利出院。圍手術期一般情況見表1、2。

2.2 FLR再生情況

階段-1 ALPPS后，F(xiàn)LR體積從（333.7±54.1）mL增加至（577.1±83.7）mL，F(xiàn)LR/TLV從（27.3±4.2）%增加至（39.7±4.8）%（P<0.001）。完全性ALPPS組以及部分性ALPPS組FLR再生速度分別為（19.9±5.4）mL/d和（8.9±2.7）mL/d（P=0.020）。階段-1 ALPPS和階段-2 ALPPS之間的時間間隔為：完全性ALPPS為（10.0±1.6）d，部分性ALPPS為（31.3±5.2）d（P<0.001）。見表3。

2.3 患者無病生存時間以及總生存時間

患者術后3個月、6個月和12個月復發(fā)率分別為16.7%（2/12），83.3%（10/12）和100.0%（12/12）;Kaplan-Meier生存分析顯示，12例患者的整體平均DFS時間為（4.5±0.6）個月;完全性ALPPS組以及部分性ALPPS組平均DFS時間分別為（5.4±1.3）個月以及（4.0±0.4）個月（P=0.220）。12例患者的整體平均OS時間為（9.0±0.7）個月;完全性ALPPS組以及部分性ALPPS組的平均OS時間分別為（9.5±1.3）個月及（8.8±0.8）個月（P=0.517），中位隨訪時間為11.0個月。見表4、5。復發(fā)及轉移情況見圖1～3。

3討論

FLR不足是限制巨大肝癌患者進行肝切除術的主要原因;ALPPS可以快速促進FLR再生而提高切除率，然而其腫瘤學預后并未得到充分的評估。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)接受ALPPS的患者在術后（4.5±0.6）個月內出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉移，平均生存時間約9.0個月，這些結果與Adam，Calvien等[7-9]的報道相似。本文擬就ALPPS術后早期復發(fā)的一些可能因素進行分析。

包括ALPPS在內的手術操作可以促進腫瘤進展。首先，手術切除腫瘤時可促進腫瘤細胞的分散，并向血液和淋巴系統(tǒng)遷移[10]。雖然在進行ALPPS時強調不接觸肝臟腫瘤，或通過射頻消融進行離斷（RALPPS）以減少對腫瘤的刺激和擠壓，但是手術過程仍可以促進腫瘤細胞的分散和遷移。其次，原發(fā)腫瘤的切除可以促進遠處隱匿的微小腫瘤病灶的生長[11]。第三，腫瘤患者處于免疫抑制狀態(tài)，手術可以進一步加重機體的免疫抑制并促進腫瘤增殖[12，13]。Longbottom ER等[14]發(fā)現(xiàn)，大手術后患者的IL-6顯著增加并出現(xiàn)免疫抑制;外周血液中自然殺傷（NK）細胞的活性和Tγδ淋巴細胞的百分比在大手術后顯著降低[15，16]。此外，與手術相關的因素包括失血和輸血、低體溫、麻醉劑的使用等均可引發(fā)神經(jīng)內分泌反應和免疫抑制，促進腫瘤的轉移和進展[17]。ALPPS術在短時間內要進行2次創(chuàng)傷巨大的手術，無疑可以促進腫瘤的進展。

ALPPS術后入肝血流的改建可能促進了腫瘤的進展。由于肝動脈緩沖機制的存在[18]，荷瘤側門靜脈的結扎可導致該側肝動脈血流的增加，這極有可能會促進腫瘤的生長;因此，我們認為在階段-1 ALPPS后將腫瘤留在原位而不切除是非常危險的?；紓乳T靜脈的結扎會導致FLR一側門靜脈血流顯著增加，如果此時FLR中存在微小的轉移病灶，就會快速增殖[19，20]。我們的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有些患者在術后早期出現(xiàn)了多發(fā)的肝臟腫瘤病灶，而這些病灶極有可能是微小病灶快速進展所致（圖1）。Dold等[21]在實驗中發(fā)現(xiàn)，切除70%和90%肝臟后，殘余肝組織內氧分壓（pO2）顯著下降，缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）表達增加并促進了腫瘤的生長。在以后的研究中，應評估ALPPS后肝臟組織的血流量、營養(yǎng)供應、供氧和耗氧量以及相關生長因子（如HIF-1α等）的表達，并明確上述因素對腫瘤生長的影響。

熱消融離斷肝臟以及部分性ALPPS可能會促進腫瘤的轉移。雖然使用熱消融分割肝臟可以減少創(chuàng)傷，但是消融仍有可能促進腫瘤侵襲。消融離斷肝臟時非?？拷[瘤，可導致腫瘤周邊區(qū)域的不完全消融，促進炎癥介質的分泌并使腫瘤進展;這些炎癥介質包括增殖細胞核抗原（PCNA）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、白細胞介素-6（IL-6）、肝細胞生長因子（HGF）和血管內皮生長因子（VEGF）等[22]。CT掃描（圖1、圖2）顯示RALPPS操作過程中消融帶非常靠近病灶，術后復發(fā)病灶沿分割平面分布，表明RALPPS有助于腫瘤在局部的復發(fā)和種植。部分性ALPPS（分割50%～80%的肝實質）保留著兩側肝臟之間的連接，并可能促進腫瘤通過肝內的血道轉移（圖1，圖3）;這一假設得到以下研究結果的支持：經(jīng)動脈化療栓塞聯(lián)合PVO可以有效地阻斷腫瘤從栓塞側到未栓塞側的轉移[23]。本研究發(fā)現(xiàn)在促進FLR再生方面，完全性ALPPS為（10.0±1.6）d，部分性ALPPS為（31.3±5.2）d（P<0.001）;部分性ALPPS需要更長的時間促進FLR再生，也使腫瘤有更多的生長和轉移時間;因此需要采取一些可能的技術來改進部分性ALPPS，并在以后的研究中驗證其效果（圖3）。

該回顧性研究發(fā)現(xiàn)ALPPS及RALPPS可能促進了腫瘤的擴散，但是我們不能僅僅只看到該手術的缺點而忽略了其優(yōu)勢。對于ALPPS這種有革新意義的手術方式，我們需要在動物實驗的基礎上，不斷對其進行改進，使其不僅能夠快速有效地促進FLR的再生，而且能夠降低腫瘤的復發(fā)和轉移，最終改善患者的生存。

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（收稿日期：2019-01-14）