血清人附睪蛋白4、糖類抗原125檢測(cè)在上皮性卵巢癌術(shù)預(yù)后評(píng)估中的臨床意義

劉玉潔　劉楊　吳波

【摘要】 目的：研究血清人附睪蛋白4、糖類抗原125在上皮性卵巢癌術(shù)患者預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。方法：選擇2015年11月-2016年10月于本院診治的EOC術(shù)患者86例納入EOC組，選擇同期健康體檢的正常女性86例納入健康組。EOC組行標(biāo)準(zhǔn)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合化療治療，檢測(cè)治療前后兩組HE4、CA125水平。以術(shù)后病理切片結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)HE4、CA125單獨(dú)與聯(lián)合檢測(cè)EOC的敏感度（SEN）、特異度（SPE）、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PV+）、陰性預(yù)測(cè)值（PV-）等方法學(xué)結(jié)果。結(jié)果：EOC組患者緩解32例（37.21%），復(fù)發(fā)54例（62.79%），緩解及復(fù)發(fā)患者基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?；熀?年，緩解、復(fù)發(fā)患者HE4、CA125水平均高于健康組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;復(fù)發(fā)患者HE4、CA125水平均高于緩解患者，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。復(fù)發(fā)患者HE4、CA125單獨(dú)檢測(cè)EOC的SEN、SPE、PV+、PV-均低于聯(lián)合檢測(cè)。結(jié)論：EOC復(fù)發(fā)患者血清HE4、CA125顯著升高，聯(lián)合檢測(cè)血清HE4、CA125對(duì)于評(píng)估EOC患者預(yù)后具有重要價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 血清人附睪蛋白4; 糖類抗原125; 上皮性卵巢癌; 手術(shù); 預(yù)后評(píng)估

【Abstract】 Objective：To study the protein of serum human epididymis 4，carbohydrate Antigen 125 in patients with epithelial ovarian carcinoma prognostic value.Method：86 cases with EOC of the diagnosis and treatment in our hospital were selected from November 2015 to October 2016 as the EOC group，86 healthy normal women in the same period were selected as the healthy group.EOC group standard resection combined with chemotherapy in the treatment of tumor cells，the levels of HE4 and CA125 before and after treatment of two groups were tested.With postoperative pathological result as the gold standard，evaluation of HE4 and CA125 separate and joint detection sensitivity of the EOC（SEN），specificity（SPE），positive predictive value（PV+），negative predictive value（PV-）methodology results.Result：In EOC group，there were 32 cases of remission（37.21%）and 54 cases of recurrence（62.79%），there was no significant difference in baseline data between remission and recurrence patients（P>0.05）.After chemotherapy 1 year，the levels of HE4 and CA125 in remission and recurrence cases were higher than those of health group，there were statistically significant difference（P<0.05）.The levels of HE4 and CA125 in recurrence group were higher than those of remission group，there was statistically significant difference（P<0.05）.The SEN，SPE，PV+ and PV-levels of EOC detected by HE4 and CA125 alone in recurrence patients were lower than those of combined detection.Conclusion：Serum HE4 and CA125 levels were significantly increased in patients with EOC recurrence.Combined detection of serum HE4 and CA125 levels is of great value in evaluating the prognosis of EOC patients.

【Key words】 Serum protein human epididymis 4; Carbohydrate Antigen 125; Epithelial ovarian cancer; Operation; Prognostic evaluation

First-authors address：Traditional Chinese Medicine Hospital of Suizhou City，Suizhou 441300，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.04.014

卵巢癌是女性死亡率最高的惡性腫瘤，即便行減瘤術(shù)治療，術(shù)后生存率也相對(duì)較低。臨床數(shù)據(jù)顯示，Ⅱ～Ⅳ期卵巢癌患者術(shù)后5年生存率小于30%，但其復(fù)發(fā)率卻達(dá)75%以上[1]。為此，準(zhǔn)確評(píng)價(jià)卵巢癌術(shù)患者的預(yù)后，盡早檢出復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移患者并再次給予治療，對(duì)于延長(zhǎng)患者生命具有重要價(jià)值。目前，在卵巢癌術(shù)患者預(yù)后的評(píng)估上，臨床常依據(jù)上皮增生性糖類抗原125（CA125）檢測(cè)結(jié)果。臨床資料顯示，盡管CA125在卵巢癌術(shù)患者預(yù)后評(píng)估上具有較高的敏感性，但其特異性相對(duì)較低。血清人附睪蛋白4（HE4）為高表達(dá)于卵巢癌組織上皮的核心表位蛋白，在正常組織上皮中表達(dá)水平低或不表達(dá)，可用于卵巢癌術(shù)患者的預(yù)后評(píng)估[2]。研究證明，卵巢癌患者血清HE4水平顯著升高，且HE4診斷卵巢癌的特異性高于CA125[3]。為準(zhǔn)確評(píng)估上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian cancer，EOC）術(shù)患者的預(yù)后，本院于2015年11月-2016年10月將HE4、CA125應(yīng)用于EOC術(shù)患者的預(yù)后評(píng)估，其結(jié)果較為滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年11月-2016年10月于本院診治的EOC術(shù)患者86例，年齡33～70歲，平均（52.33±5.28）歲;BMI 24.31～28.54 kg/m2，平均（25.97±2.58）kg/m2;病灶類型：透明細(xì)胞型9例（10.47%），漿液性68例（79.07%），子宮內(nèi)膜癌9例（10.47%）;TNM分期：Ⅱ期25例（29.07%），Ⅴ期44例（51.16%），Ⅳ期17例（19.77%）;絕經(jīng)患者33例（38.37%），未絕經(jīng)患者53例（61.63%）。將上述患者納入EOC組，選擇同期于本院進(jìn)行健康體檢的正常女性86例納入健康組。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)術(shù)后病理切片診斷為EOC患者;患者本人知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎等臟器重大疾病患者;其他惡性腫瘤患者;放化療史患者;依從性差患者。本研究項(xiàng)目已經(jīng)報(bào)備醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 儀器 美國(guó)雅培公司生產(chǎn)的Architect i2000sr分析儀及配套試劑盒;沈陽(yáng)東軟醫(yī)療系統(tǒng)有限公司生產(chǎn)的NeuVizDual雙層螺旋CT;德國(guó)西門子公司生產(chǎn)的MAGNETOM Verio 3T磁共振系統(tǒng)。

1.3 方法 EOC組所有患者均行標(biāo)準(zhǔn)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)徹底清除病灶，術(shù)后行聯(lián)合化療（鉑類為主），

3周/療程，共6～8個(gè)療程，化療前期間行常規(guī)檢查。所有患者均于化療結(jié)束1年后復(fù)查，復(fù)查內(nèi)容主要包括：體格、影像檢查及HE4、CA125水平檢測(cè)。HE4、CA125水平檢測(cè)行全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫法，檢測(cè)嚴(yán)格參照儀器及試劑說(shuō)明書操作。陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)：血清HE4水平>140 pmol/L，血清CA125>35 U/mL。

1.4 緩解及復(fù)發(fā)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 緩解及復(fù)發(fā)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國(guó)NCCN 2016年制定的復(fù)發(fā)性EOC診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。緩解：體格檢查未見盆腔、腹部病灶;未見胸腔、腹腔積液;CT及MRI等盆腔、腹部檢查未見病灶;CA125未見升高;未見原因不明腸梗阻。復(fù)發(fā)：體格檢查可見盆腔、腹部病灶;可見胸腔、腹腔積液;盆腔、腹部CT及MRI檢查可見病灶;CA125升高;出現(xiàn)原因不明腸梗阻，上述各項(xiàng)滿足2項(xiàng)即判斷為EOC復(fù)發(fā)。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察兩組HE4、CA125水平，治療前及化療后1年緩解、復(fù)發(fā)患者HE4、CA125水平。以術(shù)后病理切片檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)HE4、CA125單獨(dú)與聯(lián)合檢測(cè)EOC的敏感度（SEN）、特異度（SPE）、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PV+）、陰性預(yù)測(cè)值（PV-）等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料（x±s）表示，組內(nèi)比較行配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 EOC組復(fù)查結(jié)果及其基線資料比較 1年后，經(jīng)復(fù)查EOC組患者緩解32例（37.21%），復(fù)發(fā)54例（62.79%），緩解及復(fù)發(fā)患者基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 治療前EOC組與健康組HE4、CA125水平比較 治療前，EOC組HE4、CA125水平顯著高于健康組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 治療前及化療后1年緩解、復(fù)發(fā)患者與健康組HE4、CA125水平比較 治療前，緩解、復(fù)發(fā)患者HE4、CA125水平均高于健康組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），緩解、復(fù)發(fā)患者HE4、CA125水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?；熀?年，緩解、復(fù)發(fā)患者HE4、CA125水平均高于健康組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;化療后1年，復(fù)發(fā)患者HE4、CA125水平均高于緩解患者，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 復(fù)發(fā)組HE4、CA125單獨(dú)、聯(lián)合檢測(cè)EOC的方法學(xué)結(jié)果比較 復(fù)發(fā)患者單獨(dú)檢測(cè)HE4有51例，CA125有36例發(fā)現(xiàn)不同程度升高，SEN、SPE、PV+、PV-均低于聯(lián)合檢測(cè)。見表5。

3 討論

居高不下的復(fù)發(fā)率是影響EOC預(yù)后的重要因素，而早期發(fā)現(xiàn)并治療EOC復(fù)發(fā)患者可有效改善患者預(yù)后。因?yàn)槁殉泊嬖谟谂枨簧钐?，常?guī)檢查難以發(fā)現(xiàn)隱匿病變，特別是復(fù)發(fā)初期常因臨床癥狀不典型，缺乏特異性檢測(cè)指標(biāo)等難以判斷是否復(fù)發(fā)。腫瘤標(biāo)志物是癌細(xì)胞產(chǎn)生或存在于癌細(xì)胞內(nèi)，或機(jī)體在癌細(xì)胞刺激下產(chǎn)生的，可反映惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展及其對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)的物質(zhì)。為此，檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物的變化，對(duì)于準(zhǔn)確評(píng)價(jià)患者預(yù)后具有重要價(jià)值。

CA125為高分子糖蛋白，表達(dá)于癌細(xì)胞，是臨床檢測(cè)EOC的首選腫瘤標(biāo)志物。資料顯示，CA125主要存在于EOC患者血清內(nèi)，在正常卵巢內(nèi)不存在[5]。周娟[6]發(fā)現(xiàn)，EOC患者行腫瘤減滅術(shù)后血清CA125水平迅速降低，并隨化療周期的進(jìn)行逐漸遞減。藏翊辰等[7]研究發(fā)現(xiàn)，行腫瘤減滅術(shù)聯(lián)合化療的EOC患者治療期間血清CA125降低值越小，其治療后越易復(fù)發(fā)。吳京等[8]證明，CA125可以作為評(píng)價(jià)EOC預(yù)后的腫瘤標(biāo)志物，且其評(píng)價(jià)EOC復(fù)發(fā)的SEN達(dá)94%，但其SPE相對(duì)較低，僅為67%。范連琴等[9]認(rèn)為，某些正常的上皮細(xì)胞及非癌變組織也可以表達(dá)CA125，故EOC患者單純檢測(cè)CA125的SPE相對(duì)較低。本研究結(jié)果也顯示單純以CA125評(píng)價(jià)EOC復(fù)發(fā)的SPE為59.26%，與上述研究一致，提示單純以CA125評(píng)估EOC預(yù)后存在一定的不足。而HE4地出現(xiàn)在一定程度上彌補(bǔ)了CA125單獨(dú)作為標(biāo)志物的缺陷[10]，HE4為新型腫瘤標(biāo)志物，最早發(fā)現(xiàn)于附睪遠(yuǎn)端上皮，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中具有重要作用。資料顯示，HE4高表達(dá)于卵巢癌組織，在非卵巢癌組織中低表達(dá)或不表達(dá)，HE4水平和卵巢癌的體積正相關(guān)，若徹底清除卵巢癌組織，則HE4可迅速轉(zhuǎn)陰[11]。有回顧性研究利用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)在EOC和卵巢交界性腫瘤組織標(biāo)本的基因表達(dá)[12]。研究顯示EOC Ⅰ型和Ⅱ型HE4表達(dá)方面存在顯著性差異，不同臨床病理特征之間的Ⅰ型和Ⅱ型EOC表明兩級(jí)EOC系統(tǒng)合理可靠。HE4會(huì)成為一個(gè)強(qiáng)大的生物標(biāo)志物來(lái)區(qū)分交界性腫瘤Ⅱ型EOC，但它在Ⅰ型EOC的作用是有限的。大多數(shù)晚期卵巢癌患者經(jīng)過(guò)主要治療后會(huì)復(fù)發(fā)，預(yù)后極差。隨訪患者血清標(biāo)志物水平的監(jiān)測(cè)對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)是必不可少的。研究發(fā)現(xiàn)HE4在前6個(gè)月復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具中是較為敏感的指標(biāo)[13]。國(guó)內(nèi)劉倩[14]研究證明，EOC復(fù)發(fā)患者血清HE4升高時(shí)間較CA125平均早3～6個(gè)月。陳華干等[15]發(fā)現(xiàn)，EOC復(fù)發(fā)患者HE4水平高于完全緩解患者及健康人，提示卵巢癌細(xì)胞活動(dòng)度與HE4高表達(dá)存在一定的關(guān)系。研究證明，EOC患者治療后HE4水平先降低后升高常預(yù)示EOC復(fù)發(fā)，且HE4水平升高常早于影像學(xué)或臨床診斷，故臨床可將HE4作為評(píng)估EOC預(yù)后的腫瘤標(biāo)志物[16]。Hasanbegovic等[17]證明，在ECO的診斷及預(yù)后評(píng)估上，HE4較CA125診斷能力更高。宋曉翠等[18]發(fā)現(xiàn)，與CA125相比較，HE4在ECO預(yù)后評(píng)估上具有更高的SEN與SPE。研究證明，盡管HE4在ECO預(yù)后評(píng)估上較CA125更具優(yōu)勢(shì)，但是，HE4單獨(dú)評(píng)估ECO仍然存在著一定的漏診率，從而導(dǎo)致部分復(fù)發(fā)患者喪失二次治療的最佳時(shí)機(jī)，而HE4聯(lián)合CA125檢測(cè)ECO復(fù)發(fā)患者SEN與SPE更高[19]。陳華干等[15]以HE4聯(lián)合CA125檢測(cè)ECO復(fù)發(fā)患者，其SEN達(dá)94.1%。宋曉翠等[18]證明，HE4聯(lián)合CA125檢測(cè)評(píng)估ECO復(fù)發(fā)的SEN為92.9%，SPE為78.9%。在本研究中，HE4、CA125聯(lián)合檢測(cè)EOC的方法學(xué)結(jié)果顯著高于單獨(dú)檢測(cè)，提示HE4、CA125聯(lián)合評(píng)估EOC患者預(yù)后較兩者單獨(dú)評(píng)估更具優(yōu)勢(shì)。此外，在本研究中，治療前、復(fù)發(fā)患者血清HE4、CA125顯著高于健康組及緩解患者，提示血清HE4、CA125與EOC復(fù)發(fā)關(guān)系密切。

綜上所述，本研究結(jié)果證明，EOC復(fù)發(fā)患者血清HE4、CA125顯著升高，聯(lián)合檢測(cè)血清HE4、CA125對(duì)于評(píng)估EOC患者預(yù)后具有重要價(jià)值。

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（收稿日期：2018-07-04） （本文編輯：周亞杰）