老年抑郁癥與抗精神病藥研究進(jìn)展

彭霞　張?zhí)m

【摘要】 老年抑郁癥是指60歲以上人群出現(xiàn)的抑郁癥狀，由于人群的特殊性，抑郁的核心癥狀不典型，而表現(xiàn)為焦慮、激越、精神病性癥狀、認(rèn)知功能障礙、自殺、睡眠障礙和軀體不適等?？挂钟羲幨抢夏暌钟舻闹饕幬镏委熓侄?，大多數(shù)抗精神病藥在這一人群中的應(yīng)用也得到了廣泛關(guān)注。結(jié)合實際情況，本文全面分析非典型抗精神藥治療老年抑郁癥的安全性和有效性，為相關(guān)研究人員提供參考資料。

【關(guān)鍵詞】 老年抑郁癥; 非典型抗精神病藥

【Abstract】 Senile depression refers to the depression symptoms of people over the age of 60，due to the particularity of the population，the core symptoms of depression are not typical，and the symptoms include anxiety，agitation，psychotic symptoms，cognitive dysfunction，suicide，sleep disorder and somatic discomfort.Antidepressants are the main drug treatment method for depression in the elderly，the application of most antipsychotics in this population has been widely concerned.Based on the actual situation，this paper comprehensively analyzes the safety and effectiveness of atypical antipsychotics in the treatment of depression in the elderly，providing reference materials for relevant researchers.

【Key words】 Senile depression; Atypical antipsychotics

First-authors address：Second Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.02.043

在老年人群中老年抑郁癥是較常見的精神障礙，一項研究報告顯示中國有高達(dá)23.6%的老年人有抑郁癥狀[1-2]，抑郁癥發(fā)病率為15%～25%，而且發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年增長的趨勢[3]。這不僅造成患者的痛苦和身體功能下降，同時增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可增高自殺和殘疾的風(fēng)險，也是癡呆的重要危險因素。有研究顯示老年抑郁患者5年內(nèi)發(fā)生癡呆的風(fēng)險增加，尤其是血管性或阿爾茲海默癡呆癥[4-5]，并增加心血管疾病如高血壓、冠心病、糖尿病的發(fā)病率和死亡率[6]，因此老年抑郁癥所造成的社會負(fù)擔(dān)日益嚴(yán)重。由于這些風(fēng)險的增加，臨床醫(yī)生需要提供合適的治療方案來幫助患者緩解癥狀和預(yù)防復(fù)發(fā)。

抗抑郁藥仍是老年抑郁的主要藥物治療手段，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和其他第二代抗抑郁藥由于有效性和相對較低的不良事件風(fēng)險成為治療老年抑郁癥的一線用藥[7-13]。然而抗抑郁藥單藥治療在許多病例中并不完全有效，僅有50%的老年患者對一線藥物治療有效，獲得緩解的比例不足40%[14]。文獻(xiàn)[1，15]對于難治性抑郁和單純抗抑郁藥物療效不佳的患者可以考慮增效治療，以非典型抗精神病藥和鋰鹽最為常用[15-16]。Rege等[17]通過對2010-2011年門診就診的老年抑郁癥患者（年齡≥65歲）回顧性橫斷面研究分析，研究期間抑郁癥專項訪問量約為2 200萬，非典型抗精神病藥物的使用率為3.53%，在使用抗抑郁藥的973萬抑郁癥患者中，有4.86%的非典型抗精神病藥被用作增強治療。Gerhard等[18]研究顯示，在成人非精神病性抑郁癥患者中，非典型抗精神病藥物在1999-2010年得到越來越多的使用，非典型抗精神病藥物處方率從1999-2000年的4.6%上升到2009-2010年的12.5%。非典型抗精神病藥物的抗抑郁作用可歸因于它們在低劑量下對5-羥色胺2A（5-HT2A）受體的拮抗作用，以及對5-HT1A受體的促進(jìn)作用，從而增強了SSRI的功效[19]。目前，阿立哌唑、喹硫平、奧氮平（均獲美國食品和藥物管理局FDA批準(zhǔn)用于抑郁癥增效治療）及利培酮因擁有多項陽性隨機安慰劑對照研究證據(jù)成為使用廣泛的增效治療組合，此外，依匹哌唑也因兩項陽性結(jié)果支持獲得FDA批準(zhǔn)，其他非典型抗精神病藥物包括舒必利和氨磺必利，這些藥物在美國尚未批準(zhǔn)作為增效劑使用。以下詳細(xì)描述治療老年抑郁癥抗抑郁藥物聯(lián)合非典型抗精神病藥物的有效性及安全性。

1 抗抑郁聯(lián)合阿立哌唑

過去十年最突出的老年抑郁癥增效治療研究是2015年的IRL-GRey研究。該研究為一項多中心隨機雙盲安慰劑對照研究，研究中468例60歲以上老年抑郁患者使用文拉法辛緩釋劑進(jìn)行12周治療，有38.7%未獲得治愈。這些患者被隨機分入阿立哌唑增效治療組或安慰劑增效組進(jìn)行12周增效治療，結(jié)果顯示，阿立哌唑增效組的緩解率顯著高于安慰劑組（44% vs 26%），最常見的不良反應(yīng)為靜坐不能和錐體外系反應(yīng)及多夢，而體脂、甘油三酯、血糖、胰島素、QTc間期方面與安慰劑組無顯著差異，阿立哌唑在7 mg/d的劑量下，尚無QTc間期延長的報告，但同時升高了靜坐不能及帕金森癥狀的風(fēng)險。該研究中，基線焦慮嚴(yán)重及認(rèn)知靈活性缺陷與較低緩解率相關(guān)，在為期12周的隨訪期內(nèi)，阿立哌唑繼續(xù)體現(xiàn)出了維持緩解的療效[20]。Kaneriya等[21]的研究為一項為期12周的隨機臨床研究的延伸，給予文拉法辛治療應(yīng)答不佳的60歲以上抑郁患者進(jìn)行阿立哌唑增效治療12周，增效組和安慰劑組的緩解率分別為43%和29%。研究者指出，定勢轉(zhuǎn)換與阿立哌唑已知的作用機制相關(guān)，即前額葉皮質(zhì)多巴胺（DA）D1及D2受體的協(xié)同相互作用;該功能的損害可能提示患者對阿立哌唑增效治療的應(yīng)答可能不太理想。另外，基線焦慮程度較高的患者在增效治療后的緩解率普遍較低。Hsu等[22]通過研究評估難治性老年抑郁癥患者使用阿立哌唑增效治療時發(fā)生靜坐不能及帕金森癥的臨床軌跡及預(yù)測因素，分析顯示基線抑郁嚴(yán)重度更高是阿立哌唑治療過程中出現(xiàn)靜坐不能的主要預(yù)測因素。然而，大部分受試者的靜坐不能可隨時間的推移而逐漸緩解，尤其是在降低阿立哌唑劑量之后。帕金森征并未找到明確的臨床預(yù)測因素。Hsu等[23]通過類似研究對446例老年抑郁患者經(jīng)過文拉法辛治療6周治療，61例患者給予阿立哌唑進(jìn)行增效治療，結(jié)果顯示，阿立哌唑的緩解率高于安慰劑組（42.6% vs 25.8%）。Stewart等[24]在經(jīng)SSRIs/SNRIs治療6周無明顯改善的基礎(chǔ)上合并阿立哌唑治療6周，接受輔助阿立哌唑治療的患者緩解率均高于安慰劑，最常見的不良反應(yīng)為靜坐不能和不安。Jon等[25]通過對86例抑郁患者進(jìn)行8周標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁治療應(yīng)答不佳，給予阿立哌唑增效治療6周后，應(yīng)答率為52.3%，緩解率為39.8%，增效阿立哌唑顯著降低了抑郁患者中抗抑郁藥應(yīng)答不足的蒙哥馬利-阿斯博格抑郁量表（MADRS）評分。上述研究最常報告的不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜、靜坐不能、頭痛、震顫和食欲增加。

抗抑郁藥聯(lián)合阿立哌唑增效治療難治性老年抑郁有效率明顯高于安慰劑組，少數(shù)患者因為明顯的不良反應(yīng)脫落，多數(shù)患者具有良好的耐受性。阿立哌唑是具有多巴胺D2、D3受體和5-HT1A受體激動作用，同時又具有5-HT2A受體拮抗作用的新型二代抗精神病性藥物，可改善患者的認(rèn)知功能、調(diào)節(jié)精神運動、減少錐體外系反應(yīng)等，不僅對血糖、血脂代謝影響小，幾乎不引起體重的增加，也較少引起血清泌乳素水平的變化，因此可以臨床廣泛推廣。

2 抗抑郁聯(lián)合利培酮

Alexopoulos等[26]通過對110例55歲以上的難治性抑郁癥患者給予西酞普蘭聯(lián)合利培酮的數(shù)據(jù)分析。這些患者既往對1～3種抗抑郁藥治療應(yīng)答不佳，這些受試者接受西酞普蘭治療4～6周，93例患者未緩解，給予0.25～1 mg/d利培酮增效治療4～6周，緩解率為68%。最常見的不良反應(yīng)為頭暈、口干及體重增加，未觀察到顯著的帕金森癥狀或異常的不自主運動。

利培酮具有很強的5-HT，尤其是5-HT2A和D2受體拮抗作用，還表現(xiàn)出對α1和α2受體的高親和性，通過阻斷α1增加去甲腎上腺素的釋放，小劑量可緩解創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的癥狀。但對β受體和毒蕈堿樣膽堿能受體的親和性低，因為這些藥理特性利培酮低劑量時錐體外系不良反應(yīng)較少，對陰性癥狀的情感癥狀效果較明顯，鎮(zhèn)靜作用小，沒有明顯的抗膽堿能不良反應(yīng)。

3 抗抑郁聯(lián)合奧氮平

Meyers等[27]通過納入數(shù)量相似的年輕及老年精神病性抑郁患者展開奧氮平聯(lián)合舍曲林與奧氮平聯(lián)合安慰劑的隨機雙盲安慰劑對照研究，117例受試者<60歲，142例受試者>60歲，給予相同的治療方案。結(jié)果顯示，舍曲林聯(lián)合奧氮平的增效治療的效果在兩組中均更高，且年輕組及老年組的癥狀改善軌跡類似，由于老年患者耐受性不佳脫落比例更高，在不良反應(yīng)方面，與年輕患者相比，老年患者體重增加較輕，空腹血糖波動升高幅度較低，更容易出現(xiàn)跌倒、足部水腫及錐體外系反應(yīng)，兩組的膽固醇及甘油三酯都有顯著的升高。Trivedi等[28]通過對納入組的難治性抑郁患者給予奧氮平聯(lián)合氟西汀、奧氮平、氟西汀進(jìn)行治療，結(jié)果顯示奧氮平聯(lián)合氟西汀組的緩解率為25.5%，氟西汀組的緩解率為17.3%，奧氮平組的緩解率為14%，聯(lián)合用藥時緩解率更高，最常見的不良反應(yīng)為體重增加、食欲增加、口干、嗜睡、疲勞、頭痛和周圍水腫。

奧氮平通過選擇性結(jié)合中腦邊緣系統(tǒng)D1、D4受體，促進(jìn)前額腦皮層釋放多巴胺、去甲腎上腺素，同時阻止5-HT2A、5-HT2C受體活化，臨床治療過程中能有效緩解患者抑郁、焦躁的情緒以及社會功能減退、情感淡漠等癥狀。

4 抗抑郁聯(lián)合喹硫平

喹硫平雖為第二代抗精神病藥，但該藥也擁有針對老年抑郁患者的單藥治療證據(jù)，尤其是伴有睡眠紊亂者。Katila等[29]對338例年齡≥66歲的老年抑郁患者進(jìn)行隨機雙盲安慰劑對照研究，結(jié)果顯示使用喹硫平治療9周后，治療組在MADRS評分、HAM-D評分、HAM-A評分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)全球、疼痛視覺模擬量表評分均顯著優(yōu)于安慰劑，應(yīng)答率及臨床治愈率同樣優(yōu)于安慰劑，最常見的不良反應(yīng)為嗜睡、頭痛、口干和頭暈，體重和實驗室檢查指標(biāo)改變不明顯。Montgomery等[30]在上述基礎(chǔ)上加入對焦慮、睡眠障礙和疼痛水平基線的亞組評估，對338例年齡≥66歲的老年抑郁患者進(jìn)行隨機安慰劑對照研究，使用喹硫平治療9周后，治療組在MADRS減分顯著優(yōu)于安慰劑，在所有分析的亞組中治療組反應(yīng)率均高于安慰劑組，與基線水平的焦慮、睡眠障礙和疼痛差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。喹硫平作為單藥150 mg/d治療6周顯示MADRS總分和抑郁癥狀與安慰劑相比有顯著改善，喹硫平300 mg/d和度洛西汀與安慰劑相比，緩解率顯著較高，但喹硫平150 mg/d則無此現(xiàn)象，最常見不良事件是口干、鎮(zhèn)靜和嗜睡[31]。

喹硫平對5-HT2受體具有高度親和力，對D2、D3、組胺、α1受體具有較高親和力，α2受體親和力較低，對膽堿能M受體基本沒有親和力，可抑制5-HT2A和α2受體，導(dǎo)致DA脫抑制性釋放。喹硫平對多巴胺D2受體阻斷能力較弱，故較少引起錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥，臨床使用日益廣泛。

5 抗抑郁藥聯(lián)合氨磺必利

于慧等[32]對92例老年抑郁癥患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，給予老年患者度洛西汀聯(lián)合氨磺必利進(jìn)行治療，6周治療的顯效率顯著高于單用度洛西?。?4.78% vs 58.70%），痊愈率亦是如此，HAMD減分率及90項癥狀自評量表軀體化評分從治療后4周明顯高于單用度洛西汀，一直保持到研究結(jié)束。王程輝等[33]對92例老年抑郁患者進(jìn)行研究顯示，給予老年患者文拉法辛聯(lián)合氨磺必利進(jìn)行治療，6周治療的HAMD減分率顯著高于單用文拉法辛，而且可以有效地改善老年抑郁癥患者的焦慮軀體化癥狀、認(rèn)知障礙、阻滯和睡眠障礙，而對體質(zhì)量未產(chǎn)生明顯影響。周振和等[34]通過類似研究，并且加入了P300測試，結(jié)果與上述一致，P300各成分明顯恢復(fù)，尤其是反映大腦感知容量以及興奮性的指標(biāo)-波幅的恢復(fù)，從神經(jīng)電生理角度證實藥物治療能夠改善患者認(rèn)知功能。提示P300對老年期抑郁癥治療效果具有客觀的評價作用。

氨磺必利是一種選擇性多巴胺能D2和D3受體阻斷劑，能選擇性地與邊緣系統(tǒng)D2、D3受體結(jié)合。低劑量時主要阻斷D2、D3突觸前自身受體為主，消除突觸前抑制，使DA進(jìn)入間隙量增加，緩解陰性癥狀;能競爭性拮抗5-HT7A受體，抑制突觸前5-HT1A自身受體使受體脫敏，增加突出后5-HT水平，是其抗精神分裂和抗抑郁作用的分子基礎(chǔ)，同時對D1、D4、D5受體幾乎無親和力，且對5-羥色胺、腎上腺素能、組胺、膽堿能受體亦無親和力，對紋狀體DA受體阻斷不明顯，因此其具有較高的療效和較好的耐受性。

老年抑郁患者特別是重度和難治性抑郁患者有55%～58%對SSRI或SNRI治療無應(yīng)答，使用另一種抗抑郁藥，或聯(lián)合兩種或更多種精神藥物的現(xiàn)象極為普遍，特別是非典型抗精神病藥，是一些常用的治療抑郁癥的方法。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)非典型抗精神病藥如阿立哌唑、奧氮平、利培酮、喹硫平、氨磺必利與抗抑郁藥合用治療老年抑郁療效好、顯效快，可明顯改善老年抑郁癥患者病情，與抗抑郁藥聯(lián)用治療老年抑郁有臨床應(yīng)用價值。但至于長期治療時抗精神病藥用多大劑量，多長時間，療效及耐受性是否有優(yōu)勢，仍缺乏證據(jù)。國內(nèi)的研究多是將非典型抗精神病藥直接用于老年抑郁患者作為增效治療，也有單獨使用取得良好療效研究，但這方面的證據(jù)相對較少，而國外的研究對象為老年抑郁中的難治性或重度患者，一般性老年抑郁患者仍然提倡單用臨床一線抗抑郁藥。臨床實踐中，抗精神病藥的劑量相對較小，因此，對于體質(zhì)較差或年齡較大的老年患者，應(yīng)使用稍低的劑量。由于老年群體的特殊性，需關(guān)注聯(lián)合用藥后的安全性和不良反應(yīng)，國內(nèi)外研究均提到，老年抑郁患者服用抗精神病藥后不良反應(yīng)多數(shù)可以耐受，然而，F(xiàn)DA針對抗精神病藥的黑框警告稱，用于老年癡呆患者時，此類藥物與一系列嚴(yán)重不良事件相關(guān)，如心臟相關(guān)事件所導(dǎo)致的死亡、感染等，有研究顯示抗精神病藥物相對安慰劑死亡人數(shù)更多。Bareis等[35]的研究顯示，對于僅使用精神藥物的40歲以上個體，所使用的精神藥物每增加一種，客觀平衡能力受損風(fēng)險升高35%，進(jìn)而可能造成跌倒等不良轉(zhuǎn)歸，使用抗精神病藥者存在平衡能力受損的比例最高（60.4%），而且聯(lián)用精神藥物與平衡能力受損的風(fēng)險不僅相關(guān)，且呈現(xiàn)量效關(guān)系，對于已經(jīng)存在跌倒高危因素的老年患者，上述發(fā)現(xiàn)將影響聯(lián)用精神藥物的成本收益比，臨床中需加以考慮。文獻(xiàn)[36]針對臨床醫(yī)生的調(diào)查中，76.3%的受訪醫(yī)生表示，希望能有研究者開展相關(guān)大型隨機對照研究，以指導(dǎo)難治性老年抑郁癥的增效治療及換藥，還需要探索擁有某些特征的患者能從哪些具體的增效治療中獲益，以實現(xiàn)個體化的增效治療，為此研究尤為迫切。

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（收稿日期：2018-10-22） （本文編輯：張爽）