血清同型半胱氨酸與癲癇患者認(rèn)知功能損害的關(guān)系研究

張爽

【摘要】 目的：探究血清同型半胱氨酸與癲癇患者認(rèn)知功能損害的關(guān)系。方法：選取2016年1月-2018年1月在本院進(jìn)行治療的癲癇患者135例作為研究對(duì)象，采用阿爾茨海默病聯(lián)合會(huì)制定的認(rèn)知功能損傷標(biāo)準(zhǔn)并根據(jù)其是否存在損傷將其分為損傷組（n=61）和非損傷組（n=74）。觀察比較兩組的生物指標(biāo)水平，包括血清同型半胱氨酸（Hcy）、葉酸、維生素B12，MMSE評(píng)分情況及患者的Hcy水平與MMSE評(píng)分之間的相關(guān)性。結(jié)果：損傷組Hcy水平為（21.12±5.58）?mol/L明顯高于非損傷組的（12.49±5.17）?mol/L，而葉酸及維生素B12水平分別為（12.33±2.68）?g/L及（386.61±123.40）ng/L均明顯低于非損傷組的（17.52±3.52）?g/L及（665.25±234.25）ng/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。損傷組各項(xiàng)MMSE評(píng)分及總分情況均明顯低于非損傷組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。當(dāng)Hcy水平為15.0～20.0 ?mol/L或>20.0 ?mol/L時(shí)，其Hcy水平與MMSE評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.360 0、-0.460 0，P=0.001 5、0.002 7）。結(jié)論：Hcy水平與患者神經(jīng)損傷程度在一定條件下呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，針對(duì)癲癇患者，臨床能夠通過(guò)對(duì)其Hcy水平進(jìn)行檢測(cè)，在一定程度上協(xié)助判斷患者認(rèn)知功能損害程度，以便及時(shí)采取相應(yīng)干預(yù)措施，提高患者生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 血清同型半胱氨酸; 癲癇; 認(rèn)知功能

【Abstract】 Objective：To explore the relationship between serum homocysteine and cognitive impairment in patients with epilepsy.Method：A total of 135 patients with epilepsy treated in our hospital from January 2016 to January 2018 were selected as the study objects.The cognitive impairment criteria formulated by the Alzheimers Disease Federation were used and according to whether there were impairments，they were divided into injury group （n=61） and non-injury group （n=74）.The levels of serum homocysteine （Hcy），folic acid，vitamin B12，MMSE score and the correlation between Hcy level and MMSE score between the two groups were observed and compared.Result：The level of Hcy in the injury group was （21.12±5.58） ?mol/L，which was significantly higher than （12.49±5.17）?mol/L in the non-injury group;the levels of folic acid and vitamin B12 were （12.33±2.68） ?g/L and （386.61±123.40） ng/L，which were significantly lower than （17.52±3.52） ?g/L?and （665.25±234.25） ng/L respectively in the non-injury group，the differences were statistically significant （P<0.05）.The MMSE scores and total scores of the injury group were significantly lower than those of the non-injury group，the differences were statistically significant （P<0.05）.When Hcy was 15.0-20.0 ?mol/L or?>20.0 ?mol/L，Hcy levels were negatively correlated with MMSE scores （r=-0.360 0，-0.460 0，P=0.001 5，0.002 7）.Conclusion：The level of Hcy is negatively correlated with the degree of nerve damage of patients under certain conditions.Therefore，for patients with epilepsy，the level of Hcy can be detected clinically to help judge the degree of cognitive impairment，so as to take timely intervention measures to improve the quality of life of patients.

【Key words】 Serum homocysteine; Epilepsy; Cognitive function

First-authors address：Beijing Daxing District Peoples Hospital，Beijing 102600，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.01.041

癲癇是由于腦內(nèi)神經(jīng)元突發(fā)異常放電，導(dǎo)致大腦功能出現(xiàn)暫時(shí)性功能障礙的疾病，目前我國(guó)癲癇發(fā)病率約為7%，同時(shí)有研究表明，30%～40%的癲癇患者伴有一定程度的認(rèn)知功能損傷，嚴(yán)重影響患者日常生活[1]。已有研究表明，癲癇患者發(fā)生認(rèn)知功能損傷與患者高同型半胱氨酸血癥（HHcy）具有密切關(guān)聯(lián)，后者能夠使癲癇的發(fā)作頻率及程度顯著提高，進(jìn)而影響患者認(rèn)知功能[2]。近些年的研究有學(xué)者指出，癲癇患者體內(nèi)同型半胱氨酸（Hcy）水平對(duì)其認(rèn)知功能的損傷也具有一定的影響[3]。研究Hcy與該類(lèi)患者認(rèn)知功能損傷之間的關(guān)系，為臨床對(duì)癲癇且伴有認(rèn)知功能障礙的患者進(jìn)行早期診斷，并采取有效措施進(jìn)行干預(yù)提高理論依據(jù)。本次研究選取2016年1月-2018年1月在本院進(jìn)行治療的癲癇患者135例作為研究對(duì)象，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月-2018年1月在本院進(jìn)行治療的癲癇患者135例作為研究對(duì)象，其中男78例，女57例;年齡12～68歲，平均（31.52±3.28）歲;病程3～12年，平均（6.28±1.57）年;受教育程度：小學(xué)及以下66例，初中及高中31例，大學(xué)及以上38例，受教育時(shí)間平均（8.26±1.69）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合癲癇相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）均知曉本次研究、自愿參與并簽署知情同意書(shū);（3）均能夠接受認(rèn)知功能評(píng)估，并有效配合生物指標(biāo)檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）在發(fā)生癲癇癥狀前即伴有其他疾病所導(dǎo)致的嚴(yán)重意識(shí)障礙;（2）伴有腦血管疾病，或因外傷等原因?qū)е抡J(rèn)知功能損傷;（3）在研究前已服用維生素B6、維生素B12及葉酸等可能對(duì)本次研究產(chǎn)生影響的藥物;（4）在進(jìn)行本次研究前伴有嚴(yán)重焦慮或抑郁癥狀。采用阿爾茨海默病聯(lián)合會(huì)制定的認(rèn)知功能損傷標(biāo)準(zhǔn)并根據(jù)其是否存在損傷將其分為損傷組（n=61）和非損傷組（n=74）。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 生物學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 在患者入院時(shí)對(duì)其進(jìn)行綜合評(píng)估，并指導(dǎo)患者當(dāng)天禁止食用高蛋白食物，于第2天清晨，抽取患者空腹靜脈血4 mL，進(jìn)行Hcy、維生素B12及葉酸檢測(cè)，檢測(cè)儀器為全自動(dòng)免疫分析儀（由美國(guó)雅培公司生產(chǎn)），對(duì)Hcy檢測(cè)采用金斯?fàn)柾桶腚装彼釞z測(cè)試劑盒（由北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)）。

1.2.2 認(rèn)知能力評(píng)價(jià) 采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）評(píng)分對(duì)患者的認(rèn)知能力進(jìn)行評(píng)價(jià)，項(xiàng)目包括注意力（3分）、定向力（包括時(shí)間及地點(diǎn)各5分）、計(jì)算力（3分）、記憶力（6分）及語(yǔ)言能力（8分）5個(gè)方面，共30題，答對(duì)1題記1分，打錯(cuò)或未答不計(jì)分，滿(mǎn)分為30分，認(rèn)知正常為27～30分;認(rèn)知障礙為0～26分，其中輕度障礙21～26分，中度障礙10～20分，重度障礙0～9分，得分越高表明患者認(rèn)知能力越高。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組的生物指標(biāo)水平，包括Hcy、葉酸、維生素B12，MMSE評(píng)分情況及患者的Hcy水平與MMSE評(píng)分之間的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);采用Pearson相關(guān)性分析患者的Hcy水平與MMSE評(píng)分之間的關(guān)系，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者的性別、年齡、病程、受教育程度及時(shí)間等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 兩組生物指標(biāo)水平比較 損傷組Hcy水平為（21.12±5.58）?mol/L明顯高于非損傷組的（12.49±5.17）?mol/L，而葉酸及維生素B12水平分別為（12.33±2.68）?g/L及（386.61±123.40）ng/L均明顯低于非損傷組的（17.52±3.52）?g/L及（665.25±234.25）ng/L（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組MMSE評(píng)分情況比較 損傷組各項(xiàng)MMSE評(píng)分及總分情況均明顯低于非損傷組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 患者Hcy水平與MMSE評(píng)分的相關(guān)性分析 當(dāng)Hcy<15.0 ?mol/L時(shí)，患者有65例，其Hcy水平與MMSE評(píng)分無(wú)相關(guān)性（r=-0.180 0，P=0.974 0）。當(dāng)Hcy為15.0～20.0 ?mol/L時(shí)，患者有40例;當(dāng)Hcy為>20.0 ?mol/L時(shí)，有30例，其Hcy水平與MMSE評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.360 0、-0.460 0，P=0.001 5、0.002 7）。

3 討論

癲癇作為常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率僅次于腦卒中，具有反復(fù)發(fā)作等特征，對(duì)患者日常生活產(chǎn)生嚴(yán)重影響[4]。30%～40%的癲癇患者伴有不同程度的認(rèn)知功能損傷，且認(rèn)知損傷在癲癇發(fā)病早期即可出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為對(duì)接收的信息處理較慢，反應(yīng)較慢[5]，部分患者因認(rèn)知損傷造成的痛苦甚至超過(guò)疾病本身，因此對(duì)癲癇患者進(jìn)行治療時(shí)，對(duì)其認(rèn)知障礙等進(jìn)行有效干預(yù)，避免其發(fā)生或降低其損傷程度對(duì)改善患者相應(yīng)癥狀、提高生活質(zhì)量具有重要意義。由于患者認(rèn)知損傷具有不可逆性[6]，應(yīng)在發(fā)病早期對(duì)其進(jìn)行有效干預(yù)，使患者維持良好的認(rèn)知功能水平，避免認(rèn)知功能損傷進(jìn)一步加重。Hcy作為含硫氨基酸的一種，能夠?qū)δX內(nèi)皮質(zhì)神經(jīng)傳導(dǎo)產(chǎn)生一定的刺激效果，進(jìn)而提高內(nèi)皮細(xì)胞的通透性[7-8]，加重癲癇發(fā)作的頻率及程度。Hcy在機(jī)體內(nèi)發(fā)生氧化，產(chǎn)生的過(guò)氧化氫及自由基對(duì)患者血管內(nèi)皮造成進(jìn)一步刺激[9]，更加強(qiáng)了患者腦器質(zhì)性級(jí)功能性損傷的發(fā)展。同時(shí)，Hcy能夠激活患者體內(nèi)N-甲基D-天門(mén)冬氨酸受體，并進(jìn)而產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞毒性物質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞受損或死亡[10-12]。已有研究表明，在癲癇患者體內(nèi)Hcy水平顯著高于健康人群[13-14]。抗癲癇藥物可通過(guò)改變胃腸道的pH值來(lái)影響葉酸的吸收及其在胃腸道的運(yùn)轉(zhuǎn)，誘導(dǎo)葉酸相關(guān)代謝肝酶，比如細(xì)胞色素P450以及葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶來(lái)影響葉酸代謝[15]。還可通過(guò)減弱N5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）活性影響B(tài)族維生素代謝[16-17]。此外，AEDs也可能通過(guò)其他一些間接的復(fù)雜機(jī)制導(dǎo)致血清Hcy升高，如反應(yīng)性過(guò)氧化作用，細(xì)胞氧化應(yīng)激機(jī)制，增加炎性介質(zhì)的釋放等[11]。

本次研究結(jié)果顯示，損傷組各項(xiàng)MMSE評(píng)分及總分情況均明顯低于非損傷組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且損傷組Hcy水平為（21.12±5.58）?mol/L明顯高于非損傷組的（12.49±5.17）?mol/L，而葉酸及維生素B12水平分別為（12.33±2.68）?g/L及（386.61±123.40）ng/L均明顯低于非損傷組的（17.52±3.52）?g/L及（665.25±234.25）ng/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），證實(shí)了Hcy水平與患者認(rèn)知損傷存在一定關(guān)聯(lián)。對(duì)Hcy水平與患者認(rèn)知損傷相關(guān)性進(jìn)行研究，起初顯示損傷組與非損傷組MMSE評(píng)分與其Hcy水平并未表現(xiàn)出相關(guān)關(guān)系，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Hcy水平<15.0 ?mol/L時(shí)，兩指標(biāo)雖無(wú)相關(guān)關(guān)系，但當(dāng)患者Hcy水平≥15.0 ?mol/L時(shí)，患者的Hcy水平與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。表明當(dāng)患者Hcy升高到一定程度后，即達(dá)到臨床檢驗(yàn)的異常水平后，Hcy才與認(rèn)知功能損傷有負(fù)性相關(guān)意義。即才能夠通過(guò)檢測(cè)患者Hcy水平達(dá)到對(duì)患者認(rèn)知損傷程度的判斷效果[12]。

有學(xué)者通過(guò)對(duì)患有阿爾茨海默病患者進(jìn)行分析，按照其認(rèn)知損傷程度將患者分為輕度、中度及重度，其患者Hcy水平分別為（14.67±5.15）?mol/L、（18.87±6.24）?mol/L及（23.68±7.09）?mol/L[17]，從另一方面證實(shí)了其Hcy水平與認(rèn)知功能呈反比，也提示臨床能夠通過(guò)對(duì)患者Hcy水平進(jìn)行檢測(cè)，評(píng)估其認(rèn)知損傷程度。張寧等[18]對(duì)189例癲癇患者進(jìn)行研究，根據(jù)患者Hcy水平將患者分為正常組及高Hcy組，對(duì)兩組患者認(rèn)知功能進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常組患者M(jìn)MSE、抽象與命名能力及視空間能力檢測(cè)結(jié)果等認(rèn)知功能水平均顯著優(yōu)于高Hcy組，與本次研究結(jié)果基本相同。

癲癇患者不可避免地普遍需要長(zhǎng)期治療，服用抗癲癇藥物可引起一系列代謝性機(jī)能障礙，導(dǎo)致血漿Hcy水平升高。流行病學(xué)研究表明，10%～40%的癲癇患者合并有高Hcy血癥，高Hcy血癥又會(huì)加重癲癇控制不良[19]。而癲癇發(fā)作控制不良進(jìn)一步加重患者認(rèn)知功能損害，形成惡性循環(huán)影響治療效果和患者長(zhǎng)期預(yù)后。因此，該試驗(yàn)結(jié)果提醒，臨床對(duì)癲癇患者應(yīng)關(guān)注其血清Hcy、葉酸、維生素B12水平，及時(shí)服用葉酸、維生素B12等藥物降低血清Hcy水平，糾正高Hcy對(duì)腦功能的影響，對(duì)提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)奧卡西平、左乙拉西坦對(duì)于血清Hcy、葉酸、維生素B12水平影響較小，對(duì)于已經(jīng)存在高Hcy血癥的患者，相對(duì)于經(jīng)典的抗癲癇藥物丙戊酸鈉及卡馬西平，選用奧卡西平或左乙拉西坦更為合適[20]。

綜上所述，Hcy水平與癲癇患者認(rèn)知損傷程度在一定條件下呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，因此針對(duì)癲癇患者，臨床上能夠通過(guò)對(duì)其Hcy水平進(jìn)行檢測(cè)，在一定程度上預(yù)判患者認(rèn)知功能，以便及時(shí)采取相應(yīng)干預(yù)措施，提高患者生活質(zhì)量，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

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（收稿日期：2018-06-15） （本文編輯：李瑩瑩）