拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療對失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化指標(biāo)及血清炎性因子的影響

張慜鋆 金志恒 王健

【摘要】 目的：探討拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯對失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化指標(biāo)及血清炎性因子的影響，分析其可能作用機制。方法：選擇荊州市第二人民醫(yī)院2016年1-12月收治的失代償期乙型肝炎肝硬化患者128例為研究對象，根據(jù)入院單雙號隨機分為觀察組和對照組，各64例。對照組給予阿德福韋酯治療，觀察組給予拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療，治療1年后，比較兩組肝臟纖維化、肝功能、炎性因子等指標(biāo)。結(jié)果：觀察組血清透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）含量均明顯低于對照組（t=15.759、10.558、14.751，P<0.01）;血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）含量均明顯低于對照組（t=13.957、14.833、20.983，P<0.01）;血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）含量均明顯低于對照組（t=10.933、12.394、8.360，P<0.05）。結(jié)論：拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療有助于阻止失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化進(jìn)展，改善肝功能，可能與降低血清炎性因子表達(dá)水平等因素有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 失代償期; 乙型肝炎肝硬化; 拉米夫定; 阿德福韋酯; 肝纖維化; 炎性因子

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of the hepatic fibrosis index and serum inflammatory factors in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis treated with Lamivudine and Adefovir Dipivoxil，both to analyze its possible mechanism.Method：128 patients with decompensated hepatitis B cirrhosis treated in the Second Peoples Hospital of Jingzhou were selected from January 2016 to December 2016.According to admission single-double numbers，patients were randomly divided into the observation group and the control group，64 cases in each group.In the control group，patients were treated with Adefovir Dipivoxil，in the observation group，patients were treated with Lamivudine plus Adefovir Dipivoxil.After one year of treatment，the indexes of liver fibrosis，liver function and inflammatory factors were compared between the two groups.Result：The levels of serum HA，LN and PCⅢ in the observation group were significantly lower than those in the control group（t=15.759，10.558，14.751，P<0.01）.Serum levels of ALT，AST and TBil in the observation group were significantly lower than those of the control group（t=13.957，14.833，20.983，P<0.01）.The contents of serum IL-6，hs-CRP and TNF-α in the observation group were significantly lower than those of the control group（t=10.933，12.394，8.360，P<0.05）.Conclusion：Lamivudine combined with Adefovir Dipivoxil treatment can help to prevent the progression of hepatic fibrosis in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis and improve liver function，which may be related to factors such as reducing the expression level of serum inflammatory factors.

【Key words】 Decompensated; Hepatitis B cirrhosis; Lamivudine; Adefovir Dipivoxil; Index of liver fibrosis; Inflammatory cytokines

First-authors address：The Second Peoples Hospital of Jingzhou，Jingzhou 434000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.05.006

失代償期乙型肝炎肝硬化是肝硬化晚期，5年生存率僅為14%[1]。除常規(guī)保肝、抗炎、抗纖維化治療外，關(guān)鍵在于抗病毒治療。拉米夫定能有效抑制乙型肝炎病毒（HBV）的復(fù)制，延緩乙型肝炎疾病進(jìn)展，拉米夫定在慢性乙肝的療效上已經(jīng)有諸多報道[2-5]，但長期應(yīng)用耐藥發(fā)生率較高，易發(fā)生肝功能損害。阿德福韋酯是乙型肝炎病毒-脫氧核糖核酸（HBV-DNA）反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可抑制拉米夫定耐藥現(xiàn)象[6]。兩者聯(lián)合應(yīng)用被各國指南推薦為失代償期乙型肝炎肝硬化患者的首選治療方案。相關(guān)研究表明，炎癥反應(yīng)在乙型肝炎肝硬化中發(fā)揮著重要的作用，其血清表達(dá)水平與肝硬化程度呈正相關(guān)[7]。拉米夫定聯(lián)合阿德福酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化文獻(xiàn)報道很多，多從治療有效性與安全性展開研究。本文采取隨機對照研究的方法，探討拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯對失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化及血清炎性因子的影響，旨在分析其可能作用機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇荊州市第二人民醫(yī)院2016年1-12月收治的失代償期乙型肝炎肝硬化患者128例為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合中華醫(yī)學(xué)會感染病分會修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)和《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-9];（2）肝功能Child-Pugh分級B級或C級;（3）未接受過抗病毒治療或免疫調(diào)節(jié)治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他原因所引起肝硬化;（2）其他嚴(yán)重臟器疾病史者;（3）藥物過敏者;（4）中途退出者或死亡者。其中男90例，女38例;年齡20～62歲，平均（35.42±4.30）歲;病程2～16年，平均（10.09±1.15）年;Child-Pugh分級：B級120例，C級8例。根據(jù)入院病歷單雙號隨機分為觀察組和對照組，各64例。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（KY2015-20），告知研究事項后，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組給予阿德福韋酯膠囊（生產(chǎn)廠家：江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20060666，規(guī)格：10 mg×14粒）口服，10 mg/次，1次/d;觀察組給予拉米夫定（生產(chǎn)廠家：安徽貝克生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20103618，規(guī)格：100 mg×14片）口服，100 mg/次，1次/d，聯(lián)合阿德福韋酯治療，阿德福韋酯用法同對照組。兩組均連續(xù)治療1年。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肝纖維化指標(biāo) 治療前、治療1年后，采集兩組患者空腹靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min（離心半徑3 cm）取血清，采用日立7600型全自動生化分析儀（儀器購自日本株式會社日立高新技術(shù)）檢測血清透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）含量，檢驗方法：放射免疫檢測法，試劑購自武漢博士德生物工程有限公司。

1.3.2 肝功能 治療前、治療1年后，采集兩組患者空腹靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min（離心半徑3 cm）取血清，采用日立7600型全自動生化分析儀（儀器購自日本株式會社日立高新技術(shù)）檢測血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）含量。檢測方法：酶聯(lián)免疫吸附法，試劑均購自北京晶美生物工程有限公司。

1.3.3 血清炎性因子 治療前、治療1年后，采集兩組患者空腹靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min（離心半徑3 cm）取血清，采用日立7600型全自動生化分析儀（儀器購自日本株式會社日立高新技術(shù)）檢測血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）含量。檢測方法：IL-6、TNF-α采用酶聯(lián)免疫吸附法，hs-CRP免疫透視比濁法，試劑均購自北京晶美生物工程有限公司。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者的性別、年齡、病程、Child-Pugh分級比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 治療前，兩組血清HA、LN、PCⅢ含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療1年后，兩組血清HA、LN、PCⅢ含量均明顯低于同組治療前（P<0.05），且觀察組血清HA、LN、PCⅢ含量均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組血清ALT、AST、TBil含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療1年后，兩組血清ALT、AST、TBil含量均明顯低于同組治療前（P<0.05），且觀察組血清ALT、AST、Tbil含量均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清炎性因子含量比較 治療前，兩組血清IL-6、hs-CRP、TNF-α含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療1年后，兩組血清IL-6、hs-CRP、TNF-α含量均明顯低于同組治療前（P<0.05），且觀察組血清IL-6、hs-CRP、TNF-α含量均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查表明，我國約有3 000萬慢性乙型肝炎患者，其中0.4%～14.2%會演變?yōu)楦斡不痆10]。發(fā)生機制尚不完全闡明，可能與HBV持續(xù)感染、肝臟炎性反應(yīng)、肝細(xì)胞壞死等因素有關(guān)[11]。相關(guān)研究認(rèn)為，對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者而言，無論HBV-DNA水平如何，均應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。由于干擾素易導(dǎo)致肝衰竭，已被列為治療失代償期乙型肝炎肝硬化的禁用藥物，核苷類藥物就成為唯一可選擇的失代償期乙型肝炎肝硬化抗病毒用藥。

阿德福韋酯是一種單磷酸腺苷無環(huán)核苷類似物，可在體內(nèi)分解為阿德福韋二磷酸鹽，能與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭或整合到病毒脫氧核糖核酸（DNA），發(fā)揮抗病毒作用，但有一定的腎毒性，導(dǎo)致患者血清肌酐異常升高與血磷異常降低，且抗病毒治療效果一般[12]。拉米夫定是目前最具代表性的核苷類抗病毒藥物，可在HBV感染細(xì)胞中代謝生成拉米夫定磷酸鹽，阻斷病毒DNA的合成，持續(xù)抑制HBV復(fù)制，長期應(yīng)用可減輕或阻止肝纖維化進(jìn)展，但連續(xù)服用1～2年耐藥率高達(dá)14%～38%[13]。對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者而言，既要保證抗病毒治療效果，又要預(yù)防耐藥所致肝功能受損，越來越多的研究表明，拉米夫定聯(lián)合阿德韋酯治療是解決這些問題的希望所在，阿德福韋酯不易產(chǎn)生耐藥，可抑制拉米夫定所致變異株，是拉米夫定耐藥的補救治療，兩者聯(lián)合應(yīng)用可控制互補作用[14]。賈鵬等[15]研究認(rèn)為，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療相較阿德福韋酯單獨治療而言，可明顯降低失代償期乙型肝炎肝硬化患者血清ALT、AST、TBil含量，張逸強等[16]通過對136例乙型肝炎肝硬化患者的隨機報道中，認(rèn)為拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療有助于改善乙型肝炎肝硬化患者肝功能，本文通過比較兩組血清肝纖維化指標(biāo)（HA、LN、PCⅢ）、肝功能指標(biāo)（ALT、AST、TBil），所得結(jié)論也支持上述觀點。

乙型肝炎肝硬化發(fā)病機制非常復(fù)雜，肝臟炎癥反應(yīng)是其中主要原因之一[17]。白細(xì)胞介素-6（IL-6）能促進(jìn)肝臟炎癥反應(yīng)，誘發(fā)肝纖維化;超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）是由肝臟合成的全身性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，其表達(dá)水平與肝組織炎癥反應(yīng)密切相關(guān);腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是肝臟炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，可誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生，參與肝內(nèi)炎性損傷過程。相關(guān)研究表明，乙型肝炎肝硬化患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α均呈異常高表達(dá)狀態(tài)[18]。本研究顯示，觀察組血清IL-6、hs-CRP、TNF-α均明顯低于對照組（P<0.05），與文獻(xiàn)[19-20]報道類似，這可能是拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期肝硬化患者可能作用機制之一。

本研究結(jié)果表明，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療有助于阻止失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝臟纖維化進(jìn)展，改善肝功能，可能與降低血清炎性因子表達(dá)水平有關(guān)。本文研究局限性有二：一是缺乏對拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療可能作用機制的深入分析，二是缺乏對肝纖維化、血清炎性因子的動態(tài)觀察，且未對可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行比較，這均有待于后續(xù)研究中去不斷完善。

參考文獻(xiàn)

[1] Woo H Y，Choi J Y，Yoon S K，et al.Rescue therapy with adefovir in decompensated liver cirrhosis patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus[J].Clin Mol Hepatol，2014，20（2）：168-176.

[2]秦金環(huán)，楊麗華，王愛菊.拉米夫定治療慢性乙型肝炎HBeAg血清轉(zhuǎn)換的臨床研究[J].中國實用醫(yī)藥，2007，2（3）：49-51.

[3]姚光弼，王寶恩，崔振宇.拉米夫定治療慢性乙型肝炎病人的長期療效[J].中華肝臟病雜志，1999，7（2）：80-83.

[4]溫瑾.拉米夫定治療病毒型乙型肝炎的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10（20）：164-165.

[5]溫小鳳，李雪梅，謝后禹，等.拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效研究[J].中華實驗和臨床病毒學(xué)雜志，2002，16（4）：395-397.

[6]賀露露，陳飛.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療乙型肝炎肝硬化患者血清細(xì)胞因子水平的變化[J].實用肝臟病雜志，2017，20（2）：234-235.

[7] Ferreira Sda C，Chacha S G，Souza F F，et al.IL-18，TNF，and IFN-γ alleles and genotypes are associated with susceptibility to chronic hepatitis B infection and severity of liver injury[J].J Med Virol，2015，87（10）：1689-1696.

[8]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志，2005，13（12）：881-891.

[9]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）[J].胃腸病學(xué)，2016，21（4）：219-240.

[10]李新文，高偉祺.扶正化瘀膠囊聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療乙型肝炎病毒肝硬化的臨床觀察[J].中國藥物與臨床，2016，16（12）：1824-1825.

[11] Stalke P，Rybicka M，Wróblewska A，et al.An initial assessment of correlations between host- and virus-related factors affecting analogues antiviral therapy in HBV chronically infected patients[J].Medical Science Monitor International Medical Journal of Experimental & Clinical Research，2014，20（10）：321-328.

[12]孫年霞.阿德福韋酯對乙肝肝硬化患者肝功能及纖維化狀態(tài)的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，22（16）：1803-1805，1808.

[13]吳亞平.阿德福韋酯、拉米夫定聯(lián)合乳果糖治療乙型肝炎肝硬化的療效及纖維化保護(hù)作用[J].肝臟，2017，22（5）：439-442.

[14] Wang G L，Liu Y，Qiu P，et al.Cost-effectiveness of Lamivudine，Telbivudine，Adefovir Dipivoxil and Entecavir on decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2016，20（5）：866-872.

[15]賈鵬，呂巍巍.阿德福韋酯和拉米夫定治療乙肝肝硬化失代償期的療效和不良反應(yīng)[J/OL].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2016，3（8）：1540，1542.

[16]張逸強，石貴福.拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療乙型肝炎肝硬化患者療效分析[J].實用肝臟病雜志，2017，20（3）：360-361.

[17] Tzeng H T，Tsai H F，Chyuan I T，et al.Tumor necrosis factor-alpha induced by hepatitis B virus core mediating the immune response for hepatitis B viral clearance in mice model[J].PLoS One，2014，21（7）：e103008.

[18]張雷，戴一菲.阿德福韋酯聯(lián)合還原型谷胱甘肽對代償期乙型肝炎后肝硬化患者肝功能和炎性因子水平的影響及其療效分析[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，21（2）：194-196，199.

[19]俞亞峰.拉米夫定對慢性乙型肝炎肝硬化患者血清白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素8的影響[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志，2014，37（6）：60-61.

[20]黃文豹，吳旻，朱國獻(xiàn)，等.阿德福韋酯對HbeAg陽性慢性乙型肝炎的療效研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24（10）：2438-2440.

（收稿日期：2018-07-16） （本文編輯：張爽）