利福昔明聯(lián)合乳果糖對肝性腦病轉(zhuǎn)歸的影響及其機(jī)制探討

樊 碩，孫靜波，李 靜，李怡文

0 引言

肝性腦病是由嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征，其發(fā)生由多種因素導(dǎo)致，臨床主要表現(xiàn)為意識障礙、行為失常及昏迷等[1]。絕大部分的肝硬化患者均存在輕微的肝性腦病，后者也是導(dǎo)致肝硬化常見的一種死亡因素。氨中毒學(xué)說是目前關(guān)于肝性腦病的發(fā)病機(jī)制中比較被認(rèn)可的一種學(xué)說，因此，臨床主要通過降低血氨水平作為治療肝性腦病的首要目標(biāo)[2]。乳果糖可通過促進(jìn)腸道內(nèi)有毒物質(zhì)代謝產(chǎn)物排出體外，有效降低氨的產(chǎn)生，達(dá)到治療肝性腦病的目的[3]。目前，乳果糖在肝性腦病中的應(yīng)用較廣泛，其雖有一定的臨床使用價值，但多項臨床研究顯示，單一使用乳果糖治療肝性腦病的效果并不理想。利福昔明可通過抑制細(xì)菌RNA的合成，達(dá)到殺菌的目的[4]，且近年研究顯示，利福昔明可用于降低肝病患者肝性腦病的發(fā)生風(fēng)險。本研究通過應(yīng)用利福昔明聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病，探討其治療效果及其對該病轉(zhuǎn)歸的影響與機(jī)制，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年6月至2017年5月在我院接受治療的80例肝性腦病患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分為2組，各40例。觀察組男32例，女8例；年齡23～63歲，平均(46.53±4.32)歲；乙型肝炎肝硬化29例，甲型肝炎肝硬化11例；肝性腦病分級：Ⅰ期9例，Ⅱ期15例，Ⅲ期16例。對照組男29例，女11例；年齡22～64歲，平均(44.73±5.83)歲；乙型肝炎肝硬化25例，甲型肝炎肝硬化15例；肝性腦病分級：Ⅰ期8例，Ⅱ期12例，Ⅲ期20例。兩組患者性別、年齡、疾病分級等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究均在患者及其家屬知情下簽署知情同意書，同時獲得我院倫理委員會的批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：①檢測符合肝性腦病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即伴有嚴(yán)重肝病或門體側(cè)支循環(huán)形成的基礎(chǔ)，且出現(xiàn)意識障礙、精神紊亂、撲翼樣震顫；伴有明顯的肝性腦病誘因，如消化道出血、感染等；②近1個月內(nèi)未服用過鎮(zhèn)靜劑或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①呼吸衰竭或心力衰竭患者；②其他代謝性腦病者；③慢性腎功能不全者；④急性自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎者。

1.2 方法 兩組均給予常規(guī)治療，即降血氨，低蛋白飲食，低流量吸氧，糾正電解質(zhì)紊亂，抗感染等，此外，對于腦水腫明顯的患者使用甘露醇降顱壓治療。對照組在此基礎(chǔ)上給予乳果糖口服溶液(北京韓美藥品有限公司，100 ml/支)，1次10 ml，3次/d；觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予利福昔明干混懸劑(南京臣功制藥股份有限公司，0.1 g×12袋/盒)治療，口服，0.2 g/次，4次/d。兩組均治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床療效，記錄治療前后兩組患者肝功能(ALT、AS、GGT)、血氨水平變化；并觀察兩組對肝性腦病轉(zhuǎn)歸的影響，即神志轉(zhuǎn)清醒時間與智力試驗：數(shù)字連接試驗(NCT)與數(shù)字符合試驗(DS)。

于治療前后，分別收集患者清晨空腹靜脈血2 ml、5 ml，將2 ml樣本置于-20 ℃環(huán)境中保存用于檢測肝功能；5 ml樣本加入肝素鈉抗凝，以3 000 r/min離心10 min，分離血清，將血漿置于-30 ℃保存用于檢測血氨水平。使用全自動生化分析儀(武漢三豐醫(yī)療設(shè)備有限公司)進(jìn)行檢測。

臨床療效比較參考相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行[6]。顯效：治療后臨床癥狀明顯緩解，且肝性腦病分期改善2級以上或完全恢復(fù)；有效：治療后臨床癥狀改善，且肝性腦病分期改善1級；無效：治療后臨床癥狀無緩解，且肝性腦病分期無改善，甚至惡化或死亡。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率高于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(例，%)

2.2 兩組患者肝功能比較 治療前，兩組ALT、AST、GGT水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者上述指標(biāo)均明顯降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表2。

2.3 兩組患者血氨水平比較 治療前，兩組患者血氨水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血氨水平均顯著降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表3。

表2 兩組患者治療前后肝功能比較(U/L)

表3 兩組患者治療前后血氨水平比較(μmol/L)

2.4 兩組患者神志轉(zhuǎn)清醒時間與治療后智力試驗比較 觀察組神志轉(zhuǎn)清醒時間與NCT明顯低于對照組，DS則明顯高于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組患者神志轉(zhuǎn)清醒時間與治療后智力試驗比較

3 討論

肝性腦病是消化內(nèi)科的一種危重癥狀，也是導(dǎo)致絕大部分肝病患者死亡的重要原因，目前其發(fā)病機(jī)制尚未明確。大部分的學(xué)者認(rèn)為，肝性腦病的發(fā)生發(fā)展是由多種因素間相互作用而產(chǎn)生的結(jié)果，“氨中毒理論”為醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)可的解釋。在正常生理情況下，氨經(jīng)過肝臟代謝變成尿素后可直接從體內(nèi)排出，不會對機(jī)體造成傷害。但對于肝硬化、肝癌等肝功能障礙的患者，氨的代謝能力會下降，從而使血氨水平升高，誘發(fā)肝性腦病的發(fā)生[7]。血氨水平的升高會導(dǎo)致腦能量代謝出現(xiàn)異常，使中樞興奮性受到干擾，抑制神經(jīng)遞質(zhì)的正常傳遞，從而使神經(jīng)功能受損[8]。且有文獻(xiàn)顯示，重度肝病患者肌肉以及腦組織氨的代謝明顯增加，對神經(jīng)功能的損傷更大。由此可見，治療肝性腦病應(yīng)從降低血氨水平入手[9]。

乳果糖是臨床治療肝性腦病的常用藥物，其可降低結(jié)腸的pH值，抑制腸道嗜堿性細(xì)菌的生長，減少蛋白質(zhì)的分解；乳果糖可在腸腔內(nèi)酸性發(fā)酵，增加小分子酸，從而使其滲透性增高，加速腸道蠕動，有效縮短了糞便在腸腔內(nèi)的停留時間，不利于氨的生成與吸收，最終達(dá)到降低血氨的目的[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，單純使用乳果糖治療肝性腦病，總有效率僅為72.50%。有文獻(xiàn)報道，乳果糖在治療中常出現(xiàn)腹痛、嘔吐、腸胃脹氣等嚴(yán)重不良反應(yīng)而導(dǎo)致治療中止，從而影響其治療效果[12]。但本結(jié)果中未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可能與療程較短或研究對象較少有關(guān)。

利福昔明是一種低吸收量的抗微生物制劑，在感染性腹瀉的治療中應(yīng)用較廣[13]。肝硬化患者腸內(nèi)細(xì)菌過度繁殖、腸道動力發(fā)生紊亂，誘發(fā)了體內(nèi)炎癥因子的增加，從而加重了肝臟損傷，形成惡性循環(huán)[14]。因此，利福昔明聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病具有一定的理論基礎(chǔ)。本研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療后其臨床總有效率達(dá)90.00%，且血氨水平均顯著降低，提示利福昔明與乳果糖聯(lián)合治療肝性腦病具有一定的協(xié)同作用。利福昔明的作用機(jī)制為抑制細(xì)菌多聚酶，阻斷細(xì)菌RNA轉(zhuǎn)錄過程，從而使細(xì)菌蛋白質(zhì)合成受阻，使氨的產(chǎn)生降低，從而降低了血氨水平。同時本研究發(fā)現(xiàn)，利福昔明對肝性腦病具有顯著的催醒作用，可有效改善NCT、DS檢測結(jié)果，提示利福昔明對肝性腦病的轉(zhuǎn)歸有良好的作用，與相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)論一致[15]。

本研究結(jié)果顯示，二者聯(lián)合治療后，患者ALT、AS、GGT水平均明顯降低，提示肝功能明顯改善，可能與患者血氨水平降低使病情得到緩解，進(jìn)而改善了患者的肝功能有關(guān)，但具體治療機(jī)制需進(jìn)一步探討。

綜上所述，利福昔明聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病可顯著降低患者血氨水平，從而提高臨床療效，同時可有效改善NCT、DS檢測結(jié)果，對肝性腦病的轉(zhuǎn)歸具有良好的作用。