克羅恩病的治療藥物以及單藥與聯(lián)合治療的抉擇

歐陽春暉

克羅恩病(Crohn′s disease,CD)是一種好發(fā)于青壯年且病因不明確的腸道非特異性炎癥。其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，通常認(rèn)為是在有遺傳易感性背景下，環(huán)境因素、感染因素、菌群失調(diào)、飲食因素等多方面原因最終導(dǎo)致腸道的黏膜免疫損害。CD可以累及全消化道任何部位，呈節(jié)段性分布，病變累及腸壁全層，往往呈透壁性發(fā)展，臨床上可表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、腹部包塊、腸瘺、不全性腸梗阻甚至穿孔。CD還可以并發(fā)許多腸外癥狀[1-2]，最常見的如皮膚病變(結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病等)、關(guān)節(jié)病變，以及肝臟病變和眼部病變等。青少年患者常常伴有營養(yǎng)不良及生長發(fā)育遲緩[3]。

1 CD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型

近年來，CD的全球發(fā)病率呈逐年上升趨勢，中國的CD患者發(fā)病率也明顯升高。一方面與飲食習(xí)慣及環(huán)境因素的改變有關(guān)，研究表明，高脂高糖低纖維素飲食可能與CD的發(fā)生有關(guān)。另一方面，隨著包括小腸CTE、MRE檢查及小腸鏡技術(shù)的開展，包括小腸CD在內(nèi)的許多小腸疾病逐漸被發(fā)現(xiàn)及認(rèn)知。目前，CD的診斷尚無金標(biāo)準(zhǔn)，臨床上常采納WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)：①非連續(xù)性或節(jié)段性病變；②鋪路石樣表現(xiàn)或縱行潰瘍；③全壁性炎癥病變；④非干酪性肉芽腫；⑤裂溝、瘺管；⑥肛門部病變。同時具有診斷要點①、②、③者為疑診患者，若再具備④、⑤、⑥三者中任意1條者可確診，若具備④者，只需要加上①②③中2條即可。

實際工作中往往需要通過臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及病理學(xué)特點的綜合評估后才能診斷。關(guān)于CD的分類，目前，我們?nèi)圆扇∶商乩麪柗中?見表1)。

2 CD的治療藥物

CD是一種伴隨終生的慢性疾病，大部分患者需要長期藥物維持治療。CD的治療藥物主要分為以下幾類。

2.1 5-氨基水楊酸類 5-氨基水楊酸類藥物可用于輕度結(jié)腸型CD患者，對于拒絕接受激素或者免疫抑制劑的中度回結(jié)腸CD患者也可以嘗試使用[4-5]，但一定要注意定期追蹤復(fù)查，如果效果欠佳，應(yīng)及時更換或升級治療。5-氨基水楊酸類藥物比較安全，部分患者可能出現(xiàn)過敏、白細(xì)胞下降。

表1 CD的蒙特利爾分型

2.2 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是中度以上CD患者誘導(dǎo)緩解治療的一線藥物，但需要注意以下幾點：①激素僅作為誘導(dǎo)緩解藥物，藥物總療程一般不超過3個月，不能作為維持緩解用藥。起始劑量為0.75～1 mg/(kg·d)，起效后逐漸減停。②嚴(yán)密監(jiān)測在激素服用過程中的各種不良反應(yīng)，不能耐受的需要盡快減停。③并不是所有患者都適用激素治療，要注意患者是否合并基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松等)，掌握藥物使用適應(yīng)證。

2.3 免疫抑制劑 此類藥物主要包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司等。免疫抑制劑既可以作為CD的誘導(dǎo)緩解藥物(如他克莫司、甲氨蝶呤)，也可以作為維持緩解藥物(如硫唑嘌呤)長期使用。其中，硫唑嘌呤是CD維持治療的一線藥物[6]。

免疫抑制劑在使用過程中亦有一定的不良反應(yīng)，需要嚴(yán)密監(jiān)測。其中，硫唑嘌呤引起的骨髓抑制導(dǎo)致的白細(xì)胞下降、粒細(xì)胞缺乏癥最為常見，可以造成嚴(yán)重的感染，甚至導(dǎo)致死亡。目前，臨床上可對患者進(jìn)行嘌呤藥物代謝相關(guān)基因檢測(如NUDT15、TPMT基因)，可以使臨床醫(yī)生更好地指導(dǎo)患者用藥及監(jiān)測，減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[7]。對于有生育要求的患者，不能使用甲氨喋呤。

2.4 生物制劑 生物制劑是CD治療的一類劃時代藥物。自從生物制劑應(yīng)用于臨床以來，CD的臨床緩解率和黏膜愈合率大大提高，患者的手術(shù)次數(shù)減少，生存質(zhì)量得到提高[8]。最早進(jìn)入國內(nèi)的生物制劑是英夫利昔單抗。英夫利昔單抗是一種人鼠嵌合的抗腫瘤壞死因子抗體，其作用機(jī)制是中和體內(nèi)抗腫瘤壞死因子(TNF-α),進(jìn)一步抑制炎癥反應(yīng)。英夫利昔單抗還可用于治療強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病等免疫相關(guān)性疾病[9-11]。其治療CD的使用劑量為5～10 mg/kg，療程為0、2、6周，以后每8周使用1次。藥物起效快，既可以作為誘導(dǎo)緩解藥物，又可以作為維持緩解藥物長期使用。其不良反應(yīng)主要有過敏、皮膚改變及機(jī)會感染，長期使用要監(jiān)測藥物濃度及抗抗體產(chǎn)生，警惕繼發(fā)性失效。

2.5 其他藥物 治療CD的二線藥物包括沙利度胺、抗菌藥物(術(shù)后患者)。沙利度胺可以部分抑制抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)，因此，對于生物制劑過敏或者經(jīng)濟(jì)上不能承擔(dān)的患者，在醫(yī)生全面評估下可以考慮使用[12]。沙利度胺起效較慢，通常為8周左右，因此不能作為誘導(dǎo)緩解藥物。其不良反應(yīng)為四肢麻木、疼痛，對于有生育要求的婦女嚴(yán)禁使用(海豹胎)。CD患者術(shù)后可使用抗菌藥物，多推薦甲硝唑或奧硝唑，一般療程不超過3個月。

2.6 腸內(nèi)營養(yǎng)治療 CD的營養(yǎng)治療不是指一般意義上的營養(yǎng)支持治療，而是指營養(yǎng)素的全胃腸內(nèi)營養(yǎng)，營養(yǎng)方式有鼻飼和口服2種，一般療程為3個月。腸內(nèi)營養(yǎng)治療一般適用于青少年患者，其療效與激素相似，且有助于青少年生長發(fā)育[13]。其次，對于CD合并腸皮瘺或者腹腔膿腫的患者，腸內(nèi)營養(yǎng)治療也是一種非常重要的補(bǔ)充治療方式。

3 CD藥物的選擇：單用vs.合用

CD的診斷明確后，應(yīng)該進(jìn)行全面的診斷描述，包括年齡(A)、部位(L)、生物學(xué)行為(B)、有無肛周病變(P)、活動程度(CDAI評分)。這樣可以對患者制定個性化治療方案。

在治療方案的制定過程中，對于病情較輕、對誘導(dǎo)緩解方案有效患者，常常以單藥進(jìn)行維持治療，但對于一些患者需要使用2種或2種以上的藥物治療。

3.1 激素與免疫抑制劑聯(lián)用 這是最常見的一種聯(lián)用方式。對于中度以上的CD患者，誘導(dǎo)緩解一線藥物為激素。激素起效快，但不能長期使用(療程不超過3個月)，因此，激素的使用必須要有其他藥物進(jìn)行橋接，繼續(xù)維持緩解。免疫抑制劑(硫唑嘌呤)是最常見的聯(lián)用藥物。硫唑嘌呤需要8～12周才能起效，因此在激素使用早期就聯(lián)合使用硫唑嘌呤，能保證很好的橋接。

3.2 生物制劑與免疫抑制劑聯(lián)用 無論是誘導(dǎo)緩解還是維持緩解，英夫利昔單抗通常是單獨使用，但研究發(fā)現(xiàn)，硫唑嘌呤可以減少英夫利昔單抗的抗抗體的產(chǎn)生，聯(lián)用可以減少生物制劑的繼發(fā)性失效[14]。但也有報道，兩者聯(lián)用可能會增加機(jī)會感染和腫瘤的發(fā)生率，長期使用需要定期監(jiān)測[15]。

3.3 免疫抑制劑和沙利度胺的聯(lián)用 沙利度胺有一定的拮抗TNF-α作用，對于生物制劑過敏或者經(jīng)濟(jì)上不能承擔(dān)的患者，可以考慮免疫抑制劑和沙利度胺的聯(lián)用。但對于有生育要求的女性患者，沙利度胺是禁用的。

3.4 腸內(nèi)營養(yǎng)治療與其他治療的聯(lián)用 青少年活動期CD，尤其是累及小腸及伴有營養(yǎng)不良時，營養(yǎng)治療可以作為一線誘導(dǎo)緩解治療方案，療程為3個月左右，其后可與免疫抑制劑、生物制劑、沙利度胺等治療方案進(jìn)行橋接，繼續(xù)維持緩解治療方案。

另外，成人CD患者合并腹腔膿腫或者腹腔瘺管病變時，暫時不適合免疫抑制劑或者生物制劑的治療(會增加感染機(jī)會)，可以使用全腸內(nèi)營養(yǎng)和抗生素聯(lián)合使用，待感染控制后再聯(lián)用其他藥物方案進(jìn)行橋接。

3.5 妊娠期用藥 妊娠是一個特殊時期，原則上來講，妊娠期盡可能單藥治療。原本使用免疫抑制劑或者生物制劑單藥維持的方案不變，妊娠中后期停用生物制劑。如果妊娠前使用生物制劑聯(lián)用免疫抑制劑，且病情控制穩(wěn)定，妊娠期可以考慮單用生物制劑維持。

3.6 其他 根據(jù)病情酌情停用聯(lián)用藥物，使用單藥維持。如果患者已經(jīng)達(dá)到黏膜愈合且維持相當(dāng)長的時間，可以考慮停止聯(lián)用，用單藥維持(生物制劑或者免疫抑制劑)，但這種情況需要醫(yī)生與患者詳細(xì)溝通后共同決定，且需要定期監(jiān)測，以防止疾病的復(fù)發(fā)。

4 總結(jié)

CD是一種終生性疾病，在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，疾病累及的部位、活動程度、并發(fā)癥都有可能發(fā)生變化。對藥物的反應(yīng)及不良反應(yīng)在不同時期也有不同表現(xiàn)，因此，不能一概而論。我們要做到的是，針對不同時期、不同疾病生物學(xué)行為以及不同的并發(fā)癥，結(jié)合患者既往對藥物的效果及不良反應(yīng)，進(jìn)行針對性的個體化治療。