治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥的組方規(guī)律分析Δ

高歡歡，薛志鵬，李泰賢，趙巖，賈朝旭，宋夢(mèng)歌，王榮田，陳衛(wèi)衡#

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院骨關(guān)節(jié)三科，北京 100102；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京100029）

膝骨關(guān)節(jié)炎是一種臨床上常見的以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)受限為主要特征的退變性疾病，致殘率高達(dá)53%[1]，在我國(guó)約3%的人患有骨關(guān)節(jié)炎，而膝骨關(guān)節(jié)炎占其中大部分比例[2]；隨著老齡化社會(huì)的到來，給患者和社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。中醫(yī)治療膝骨關(guān)節(jié)炎已形成以藥物治療為主，針灸、推拿、功能鍛煉等多種方法相結(jié)合的綜合治療體系[3]，在臨床上多用中成藥進(jìn)行治療。中成藥的使用需要系統(tǒng)的中醫(yī)理論知識(shí)為指導(dǎo)，據(jù)報(bào)道，我國(guó)約有70%的中成藥由綜合醫(yī)院的西醫(yī)醫(yī)師開出，部分綜合性醫(yī)院甚至高達(dá)90%的中成藥由西醫(yī)醫(yī)師開出[4]。部分未接受過系統(tǒng)中醫(yī)理論知識(shí)訓(xùn)練的西醫(yī)醫(yī)師在臨床上廣泛使用中成藥，必然給中成藥的有效性和安全性帶來隱患，因此如何使中西醫(yī)醫(yī)師在臨床上規(guī)范使用治療膝骨關(guān)節(jié)炎中成藥的問題亟待解決?；诖耍P者收集目前臨床上用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥，分析其組方規(guī)律，以期為治療膝骨關(guān)節(jié)炎中成藥的臨床規(guī)范使用及其新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥收集

以說明書功能主治中出現(xiàn)“膝骨關(guān)節(jié)炎”“骨關(guān)節(jié)炎”“痹癥”“活血化瘀、祛風(fēng)除濕、補(bǔ)益肝腎”4項(xiàng)關(guān)鍵詞中的一個(gè)或多個(gè)為標(biāo)準(zhǔn)，檢索2015年版《中國(guó)藥典》、2017年版《國(guó)家醫(yī)保目錄》、2017年版《國(guó)家基本藥物目錄》、1992年版《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑》、2002年版《國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》、2010年版《外科與骨傷科中成藥合理應(yīng)用手冊(cè)》中相關(guān)中成藥；再以“治療膝骨關(guān)節(jié)炎您認(rèn)為除這些中成藥品種外，還需要增加哪些中成藥品種”為主要問題設(shè)計(jì)調(diào)查問卷，以全國(guó)范圍內(nèi)16家三甲醫(yī)院具有副高以上職稱的70名骨科醫(yī)師為調(diào)查對(duì)象，通過兩輪臨床專家問卷調(diào)查，補(bǔ)充增加治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥品種，排除無法獲得詳細(xì)藥材組成信息的藥物（如國(guó)家保密處方云南白藥制劑、具體組成情況不詳?shù)哪[節(jié)風(fēng)片等）以及整合具有相同組成但劑型不同（如仙靈骨葆片和仙靈骨葆膠囊統(tǒng)一為仙靈骨葆制劑）的中成藥品種后，最終共納入190個(gè)中成藥品種。

1.2 處方信息錄入

對(duì)上述190種中成藥組成中涉及的中藥藥名進(jìn)行規(guī)范，如附子、馬錢子、天南星等有毒藥物如果未有指明炮制方法的統(tǒng)一按制者算，地黃、大黃、何首烏、黃芪等如果未指明炮制方法的統(tǒng)一按生者算。同時(shí)，為了不影響后期的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，以2015年版《中國(guó)藥典》為標(biāo)準(zhǔn)把炙甘草、炙麻黃、姜半夏（法半夏）、云威靈、鐵絲威靈仙、北杏仁、苦杏仁、官桂等分別計(jì)做甘草、麻黃、半夏、威靈仙、杏仁、肉桂等。另外，對(duì)于《中藥學(xué)》[5]教材中未有記錄的藥物以及薄荷油、薄荷腦、冰片、水楊酸甲酯、鹽酸苯海拉明、顛茄流浸膏、麝香草腦、松香、凡士林、羊毛脂、各種防腐劑等治療骨關(guān)節(jié)炎中成藥常用的添加成分予以剔除。最后由2人將規(guī)范整理后的中成藥組方信息包括藥材種類、性味及歸經(jīng)、藥材用量錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V 2.5軟件并審核，完成數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建。

1.3 數(shù)據(jù)分析

運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V 2.5軟件中“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”“數(shù)據(jù)分析”“新方分析”功能模塊完成統(tǒng)計(jì)與分析。首先，使用“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”模塊，對(duì)已建立的治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥數(shù)據(jù)庫(kù)中的藥材、藥材的性味及歸經(jīng)進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)和排序。然后使用“數(shù)據(jù)分析”模塊，調(diào)整不同的支持度（表示藥對(duì)或者藥材組合在所有中成藥處方中均出現(xiàn)的頻次）、置信度（表示當(dāng)“→”左側(cè)的藥材A出現(xiàn)時(shí)，右側(cè)藥材B也出現(xiàn)的概率）[6]，對(duì)納入的中成藥制劑的處方用藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示。最后，在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的基礎(chǔ)之上，借助“新方分析”模塊，綜合考慮臨床實(shí)際情況以及專家意見設(shè)置合適的相關(guān)系數(shù)和懲罰度，運(yùn)用改進(jìn)互信息法分析藥味關(guān)聯(lián)系數(shù)、無監(jiān)督熵層次聚類法提取新方[7-8]，并對(duì)核心藥材組合和新方藥材之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖分別進(jìn)行展示。

2 結(jié)果

2.1 治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥中的藥材種類、性味及歸經(jīng)頻次的統(tǒng)計(jì)結(jié)果

本研究整理的190種治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥共涉及中藥289味，按出現(xiàn)頻次排列，前10名分別是當(dāng)歸（75次）、乳香（55次）、紅花（53次）、沒藥（51次）、牛膝（49次）、羌活（47次）、獨(dú)活（45次）、防風(fēng)（45次）、白芷（39次）、川芎（39次），占比（頻次/190）均達(dá)20%以上，其中當(dāng)歸在總方中占比達(dá)39%，統(tǒng)計(jì)頻次≥20的中藥有34味。在藥材的藥性方面，溫（1 145次）、平（369次）、寒（300次）、熱（79次）、涼（52次），其中溫、熱總占比（頻次/總頻次）為63%；在藥味方面，辛（1 198次）、苦（990次）、甘（739次）、咸（124次）、酸（105次）、澀（45次），其中辛、苦、甘占比（頻次/總頻次）分別為37%、31%、23%；在歸經(jīng)方面，出現(xiàn)頻次≥100的依次為肝（1 195次）、脾（814次）、心（671次）、腎（635次）、胃（442次）、肺（440次）、膀胱（319次）、大腸（169次）、膽（126次），其中肝脾兩經(jīng)占比（頻次/總頻次）分別為25%、17%。治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥中藥材的用藥頻次見表1；治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥中藥材的“四氣”頻次見表2；治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥中藥材的“五味”頻次見表3；治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥中藥材的歸經(jīng)頻次見表4。

表1 治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥中藥材的用藥頻次（≥20次）Tab 1 Frequency of Chinese patent medicines in the treatment of KOA（≥20 times）

表2 治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥中藥材的“四氣”頻次Tab 2 “Four qi”frequency of Chinese patent medicines in the treatment of KOA

表3 治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥中藥材的“五味”頻次Tab 3 “Five flavor”frequency of Chinese patent medicines in the treatment of KOA

2.2 組方規(guī)律分析

依次將支持度設(shè)置為10%、15%、20%，置信度為0.6，進(jìn)行組方規(guī)律分析；設(shè)置藥材間的支持度為10%，置信度≥0.7進(jìn)行藥材間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)當(dāng)支持度為10%時(shí)能較為全面地揭示各味藥材之間的關(guān)系，共得到51個(gè)常用藥材組合，出現(xiàn)頻次由高到低排名前5名的依次為沒藥-乳香、乳香-當(dāng)歸、當(dāng)歸-羌活、牛膝-當(dāng)歸、川芎-當(dāng)歸；共獲得藥材間關(guān)聯(lián)規(guī)則27條，置信度由高到低排前5名的依次為沒藥-當(dāng)歸→乳香、乳香-羌活→沒藥、沒藥→乳香、沒藥-羌活→乳香、紅花-沒藥→乳香。不同支持度下各藥材關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖見圖1，治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥的藥材組合見表5，治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥的藥材關(guān)聯(lián)規(guī)則見表6。

表4 治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥中藥材的歸經(jīng)頻次Tab 4 Meridian tropism of Chinese patent medicines in the treatment of KOA

圖1 不同支持度下各藥材關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖Fig 1 Correlation network diagrams of medicinal materials with different support degrees

2.3 新方分析

為了得到核心藥材組合，筆者在“2.2”項(xiàng)下藥材關(guān)聯(lián)規(guī)則的結(jié)果基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床用藥經(jīng)驗(yàn)并請(qǐng)教相關(guān)專家后，設(shè)置相關(guān)系數(shù)為6、懲罰度為2，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法進(jìn)行聚類分析[7-8]，得出治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥中243條2種藥材間的關(guān)聯(lián)組合，并統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.04以上的藥材組合情況，見表7；同時(shí)在同樣相關(guān)系數(shù)與懲罰度的限制下，提取到核心藥材組合16個(gè)、新方8首，見表8、表9；同時(shí)對(duì)核心藥材組合和新方藥材之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示，見圖2、圖3。

3 討論

3.1 組方規(guī)律分析

膝骨關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)學(xué)“骨痹”范疇，該病與肝、脾、腎三臟密切相關(guān)，以肝腎虧虛為發(fā)病基礎(chǔ)，風(fēng)寒濕邪侵犯關(guān)節(jié)為誘因，瘀血阻滯為重要病理因素，筋脈不通為

關(guān)鍵病機(jī)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證[9-12]。從本研究用藥頻次統(tǒng)計(jì)中可以看出，用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥中常使用的藥材以活血化瘀、溫經(jīng)散寒、祛風(fēng)除濕為主；另外，通過藥材關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可以得出，出現(xiàn)頻次較高的藥材組合在組方配伍中也主要發(fā)揮出活血化瘀、溫經(jīng)散寒、祛風(fēng)除濕的作用；藥性以溫為主，藥味以辛、苦、甘為主，歸經(jīng)以肝脾為主。治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥中用藥頻次大于20的中藥中補(bǔ)益肝腎的藥物僅有牛膝、杜仲、骨碎補(bǔ)、熟地黃，而且排名都偏后，入腎經(jīng)的藥材也僅13%，明顯與中醫(yī)藥治療膝痹重視補(bǔ)益肝腎的傳統(tǒng)觀念不相符，反映出目前市場(chǎng)上治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥主要針對(duì)風(fēng)寒濕邪的誘因，瘀血阻滯、筋脈不通的病理病機(jī)等標(biāo)實(shí)，而對(duì)于肝腎虧虛的本虛聚焦不夠的問題。這可能是目前中成藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎不完善的地方，提示臨床醫(yī)師在治療膝痹時(shí)應(yīng)該認(rèn)清膝痹本虛標(biāo)實(shí)的本質(zhì)，恪守辨證論治的原則，以提高臨床療效。

表5 治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥的藥材組合（支持度為10%%，置信度為0.6）Tab 5 Medicinal material combination of Chinese patent medicines in the treatment of KOA（support degree of 10%%and confidence of 0.6）

表6 治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥的藥材關(guān)聯(lián)規(guī)則Tab 6 Association rules of Chinese patent medicines for KOA

表7 基于無監(jiān)督熵層次聚類的藥材關(guān)聯(lián)分析Tab 7 Medicinal material correlation analysis based on unsupervised entropy hierarchical clustering

表8 治療膝骨關(guān)節(jié)炎的核心藥材組合Tab 8 Core medicinal material combination for KOA

表9 治療膝骨關(guān)節(jié)炎的新方組合Tab 9 New formulation for KOA

圖2 核心藥材組合間的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖Fig 2 Correlation network diagrams of core medicinal materials combination

圖3 新方藥材的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖Fig 3 Correlation network diagrams of medicinal materials in new formulation

3.2 對(duì)治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥的臨床規(guī)范使用及其新藥研發(fā)的啟示

臨床上不僅是中醫(yī)醫(yī)師，西醫(yī)醫(yī)師也在大量的使用中成藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎，亟需進(jìn)行中成藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范研究以指導(dǎo)臨床醫(yī)師規(guī)范使用。2015年版膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療專家共識(shí)[13]將膝骨關(guān)節(jié)炎分為氣滯血瘀型、寒濕痹阻型、肝腎虧虛型、氣血虛弱型，臨床分期分為急性期、緩解期。本研究對(duì)目前市場(chǎng)上治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥所使用藥材進(jìn)行了規(guī)律分析，基于此筆者設(shè)想是否可以通過以功能主治為主要依據(jù)將中成藥分類，然后同辨證分型以及臨床分期相結(jié)合的途徑制定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，指導(dǎo)中西醫(yī)醫(yī)師更加合理地使用相關(guān)中成藥，這樣既體現(xiàn)中醫(yī)特色也能讓西醫(yī)醫(yī)師更容易理解，當(dāng)然這還需要相關(guān)工作者對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的辨證分型和臨床分期標(biāo)準(zhǔn)以及如何將中醫(yī)辨證分型和西醫(yī)臨床分期統(tǒng)一起來做出更多的探索。另外本研究應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法得出治療膝骨關(guān)節(jié)炎的新方8首（樟腦-虎杖-尋骨風(fēng)新方組合存在藥物毒性，不符合臨床實(shí)際，因此不推薦應(yīng)用），展示出在目前治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥組方中出現(xiàn)頻繁、關(guān)聯(lián)緊密的新的藥材組合，可為其新藥的研發(fā)提供參考。新方組合中除了活血化瘀、溫經(jīng)散寒、祛風(fēng)除濕、補(bǔ)益肝腎的藥材之外還有與黃芪、人參、茯苓、白術(shù)、女貞子等配伍，提示醫(yī)師在臨床上遣方用藥補(bǔ)虛時(shí)注重補(bǔ)肝腎的同時(shí)也不要忽略益氣血、健脾胃、滋陰水等。正如李民等[14]認(rèn)為膝骨關(guān)節(jié)炎以肝腎虧虛為基礎(chǔ)，此外還有血瘀、脾虛、痰濕等病理改變，中醫(yī)治則當(dāng)以補(bǔ)虛為先，補(bǔ)肝腎、益氣血，陰陽(yáng)共補(bǔ)。

綜上所述，本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V 2.5對(duì)治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中成藥進(jìn)行組方規(guī)律分析，可為其臨床辨證用藥以及相關(guān)新藥的研發(fā)提供參考，但還應(yīng)注意的是，由于數(shù)據(jù)挖掘方法自身的局限性，所得出的結(jié)果還需要結(jié)合具體臨床與實(shí)際。