利培酮緩釋片的體外釋放度及其在家兔體內(nèi)的藥動學(xué)研究Δ

王敏，王倩，李春霞，沈雁，孫益新

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，南京210000；2.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院藥劑系，南京 210009）

有序介孔二氧化硅材料是一類孔徑在2～50 nm范圍內(nèi)且孔道結(jié)構(gòu)有序的多孔材料，其不僅具有適宜的孔徑和有序的孔道結(jié)構(gòu)，還具有較高的比表面積、穩(wěn)定的骨架結(jié)構(gòu)和易于修飾的內(nèi)表，因此其應(yīng)用范圍較為廣泛[1-2]，主要應(yīng)用于藥物控制釋放、催化、生物傳感以及癌癥的治療[3]，其較為重要的一個應(yīng)用即作為藥物載體。部分特異性和溶解性較差的藥物，患者需要服用大劑量的藥物才能達(dá)到足夠的治療效果，大劑量的藥物又是引發(fā)藥品不良反應(yīng)的首要原因，特別是對于治療窗窄或有細(xì)胞毒性的化療藥物。所以，尋求合適的載體來增加特異性和溶解度較差藥物的靶向性和溶解度顯得尤為重要。2001年，Vallet-Regí首次提出將介孔二氧化硅作為緩控釋系統(tǒng)中藥物的載體[4]，由于介孔二氧化硅材料擁有分子級別的孔道直徑、較大的比表面積、狹窄的孔徑分布、有序的孔道結(jié)構(gòu)以及良好的生物相容性，適用于作為藥物的骨架型載體，將藥物載入到孔道內(nèi)部，延長藥物釋放時間，提高藥效的持久性；此外，還可對介孔二氧化硅進(jìn)行修飾，以達(dá)到靶向效果，將藥物準(zhǔn)確地運(yùn)送到靶細(xì)胞和病變部位[5]。介孔二氧化硅的制備方法包括水熱合成法[6]、溶膠-凝膠法、微波合成法、相轉(zhuǎn)變法以及在非水體系中的合成等。

利培酮（Risperidone）為苯并異 唑衍生物，是多巴胺D2受體及5-羥色胺2A受體有力的拮抗藥，水溶性差，適用于急慢性精神分裂癥及其陽性癥狀和陰性癥狀的治療[7]。與典型的抗精神病藥物氯丙嗪、氟哌啶醇等相比，利培酮的臨床療效好、不良反應(yīng)小，能顯著提高患者的生活質(zhì)量[8]。利培酮口服吸收很快，1～2 h就可達(dá)到血藥濃度峰值，半衰期為3 h，在肝代謝酶細(xì)胞色素P450（CYP）2D6的作用下可轉(zhuǎn)化為9-羥基利培酮；9-羥基利培酮是利培酮的主要代謝產(chǎn)物，藥理活性是利培酮的70%，二者共同構(gòu)成抗精神病藥的活性成分。目前利培酮的上市制劑有薄膜包衣片、膠囊劑、口服溶液劑、分散片、口腔崩解片、口腔速溶膜、微球注射劑（緩釋），主要以口服固體制劑（速釋）為主，該類制劑主要用于精神病急性發(fā)作時用藥?，F(xiàn)有速釋制劑用于患者急性發(fā)作時，具有良好的效果，但針對精神病類疾病長期性、間斷性發(fā)病，患者需要長期頻繁服藥，因此近年來研究者們利用各種新劑型和新技術(shù)，力圖不斷提高制劑的緩控釋性能，意在改善精神病患者的精神狀態(tài)，減少甚至避免患者病癥的急性劇烈發(fā)作，從而提高患者生存質(zhì)量。雖然緩控釋注射微球可以較好地提高制劑的緩控釋性能，但是其使用不如口服制劑便捷，注射給藥時有時還需要熟練注射操作的專業(yè)人員協(xié)助。因此課題組研制了一種新型的以介孔二氧化硅為骨架的利培酮緩釋片。

本文建立了利培酮和9-羥基利培酮血藥濃度的高效液相色譜（HPLC）檢測方法，并以家兔為模型動物，以市售利培酮片（商品名：維思通）為參比制劑，經(jīng)介孔二氧化硅負(fù)載的利培酮緩釋片為受試制劑，探討二者在家兔體內(nèi)的藥動學(xué)特征。以介孔二氧化硅為骨架的利培酮緩釋片的釋藥機(jī)制圖見圖1。

1 材料

1.1 儀器

U-3000 HPLC系統(tǒng)，配有四元泵、在線脫氣機(jī)、自動進(jìn)樣器、UV檢器和Chromeleon工作站（美國Themo公司）；UV-3200紫外分光光度計(jì)（上海美譜達(dá)儀器有限公司）；78X-6A片劑四用測定儀、YPD-200C片劑硬度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；DP-30A單沖壓片機(jī)（上海天祥健臺制藥機(jī)械有限公司）；KDC-140HR高速冷凍離心機(jī)（安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司）；PHS-3C pH計(jì)（上海雷磁儀器廠）。

圖1 以介孔二氧化硅為骨架的利培酮緩釋片的釋藥機(jī)制圖Fig 1 Release mechanism of Risperidone sustained-release tablets with mesoporous silica as matrix

1.2 藥品與試劑

利培酮原料藥（武漢貝爾卡生物醫(yī)藥有限公司，批號：20140722，純度：99.0%）；利培酮對照品（批號：100570-201704，純度：99.9%）和氯氮平（內(nèi)標(biāo)）對照品（批號：100323-201002，純度：99.8%）均購自中國食品藥品檢定研究院；9-羥基利培酮原料藥（濟(jì)南偉都精細(xì)化工有限公司，批號：11082301，純度：99.2%）；利培酮片（商品名：維思通，西安揚(yáng)森制藥有限公司，批號：C14202188122，規(guī)格：2 mg）；CEOLUSTMKG802微晶纖維素（MCC，日本旭化成株式會社）；Tablettose?80乳糖（德國美劑樂集團(tuán)）；介孔二氧化硅[中南大學(xué)提供，批號：170401，比表面積：680 m2/g，孔容積：3.4 cm3/g，平均孔徑：9.0 nm（7～12 nm）]；硬脂酸鎂（SH-YM-L）、玉米淀粉（SH-L）、羥丙甲纖維素（HPMC K4M）均購自安徽山河藥用輔料股份有限公司；肝素鈉[中國醫(yī)藥（集團(tuán)）上?；瘜W(xué)試劑公司，分析純]；乙腈和甲醇為色譜級，濃鹽酸、乙醚、乙酸銨、乙酸、氫氧化鈉等均為分析純。

1.3 動物

新西蘭家兔，普通級，♀♂各半，約2.5 kg，購自南京市江寧區(qū)青龍山動物繁殖場，實(shí)驗(yàn)動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（蘇）2017-0001。

2 方法與結(jié)果

2.1 載藥介孔二氧化硅的制備及載藥率測定

2.1.1 載藥介孔二氧化硅的制備 按前期研究[9]方法，采用振蕩法對介孔二氧化硅進(jìn)行載藥。精密稱取利培酮 2.0 g，加入甲醇15 mL，超聲（頻率：30 kHz，功率：250 W，時間：3～5 min）溶解，加入介孔二氧化硅7.0 g，攪拌，超聲（頻率：25 kHz，功率：200W，時間：20 min）后放置在平板振蕩器上，振蕩頻率40 r/min，用紅外燈1 W/m2照射4 h，放入真空干燥箱，溫度為30℃，干燥10 h，最終制得載藥介孔二氧化硅。

2.1.2 載藥率測定 按前期研究[9]方法測定載藥量。精密稱取3份等量載藥介孔二氧化硅，各0.01 g，置于10 mL離心管中，加甲醇7 mL，超聲（頻率：30 kHz，功率：250 W，時間：10 min），離心（13 360×g）10 min，收集上清液；所得沉淀再按上述方法處理2次，合并上清液，加甲醇定容至100 mL，于236 nm波長處測定吸光度值，計(jì)算利培酮含量，并按照下面的公式計(jì)算載藥率：載藥率＝載體中藥物質(zhì)量/載體和藥物總質(zhì)量×100%。結(jié)果，載藥介孔二氧化硅的載藥率為20.0%（n＝3）。

2.2 利培酮緩釋片的制備

采用粉末直接壓片法制備利培酮緩釋片。采用等量遞加法將已過40目篩的載藥介孔二氧化硅30 g、HPMC K4M 300 g、MCC 170 g、乳糖100 g 依次進(jìn)行混合，再用過篩法（20目篩）充分混勻，加入潤滑劑硬脂酸鎂5 g，選用7號沖頭，控制片劑硬度為7 kg/cm2，片質(zhì)量為200 mg，壓片，即得利培酮緩釋片，每片含利培酮2 mg。分別制備3批利培酮緩釋片，批號分別為090101、090102、090103。

2.3 利培酮緩釋片的體外釋放度測定

2.3.1 體外釋放度的測定 將片劑放入轉(zhuǎn)籃中，加釋放介質(zhì)0.1 mol/L鹽酸900 mL，設(shè)定轉(zhuǎn)速為100 r/min，溫度為（37±0.5）℃，啟動溶出儀，于 5、15、30、60、90 min以及 2、3、4、6、8、10、12 h定時取樣，同時補(bǔ)充等量同溫度空白介質(zhì)以保持釋放液體積恒定。所取樣液經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，于236 nm波長處測溶液的吸光度，并計(jì)算累積釋放度（Q）。比較市售利培酮片、3批利培酮緩釋片及其物理混合物（利培酮、介孔二氧化硅以載藥比例物理混合，其他處方與利培酮緩釋片均一致，直接壓片法制得片劑）的體外釋放曲線，結(jié)果見圖2。

圖2 市售利培酮片、利培酮緩釋片及其物理混合物的體外釋放曲線（n＝6）Fig 2 Release curve in vitro of commercially available Risperidone tablets，Risperidone sustained-release tablets and physical mixtures（n＝6）

由圖2可以看出，與市售利培酮片和物理混合物比較，利培酮緩釋片的釋放速度明顯減慢。市售利培酮片、物理混合物以及批號分別為090101、090102、090103的利培酮緩釋片的12 h釋放度（Q12h）分別為97%、95%、82%、84%、85%，利培酮緩釋片的平均Q12h為83.7%。同時采用相似因子（f2）法比較3批利培酮緩釋片的體外釋放曲線發(fā)現(xiàn)，f2均大于50，表明3批間體外釋放穩(wěn)定，無明顯差異。

2.3.2 體外釋放機(jī)制 按零級釋放、一級釋放、Higuchi方程、Hixson-Crowell方程和Ritger-Pappas方程對“2.3.1”項(xiàng)下利培酮緩釋片的體外釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，結(jié)果見表1。

表1 利培酮緩釋片的釋藥模型擬合結(jié)果Tab 1 Release model fitting of Risperidone sustainedrelease tablets

由表1可以看出，利培酮緩釋片在0.1 mol/L鹽酸中的釋放更接近于一級釋放，表明藥物體外釋放速率與藥物濃度成正比。Higuchi方程反映的是擴(kuò)散機(jī)制，Hixson-Crowell方程反映的是溶蝕機(jī)制，從擬合結(jié)果看，Higuchi方程擴(kuò)散機(jī)制優(yōu)于Hixson-Crowell方程溶蝕機(jī)制，說明利培酮緩釋片的釋藥機(jī)制是擴(kuò)散與溶蝕相結(jié)合的，擴(kuò)散為主、溶蝕為輔，與Ritger-Pappas方程擬合結(jié)果一致（Ritger-Pappas中n＝0.596 2，即 0.45＜n＜0.89，提示藥物釋放機(jī)制為擴(kuò)散與骨架溶蝕機(jī)制相結(jié)合）。

2.4 利培酮血藥濃度的測定

參考文獻(xiàn)[10]建立測定家兔體內(nèi)利培酮血藥濃度的方法。

2.4.1 色譜條件 色譜柱：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：0.1 mol/L醋酸銨溶液（用氨試液調(diào)節(jié)pH 至5.0）-甲醇-乙腈（30∶50∶20，V/V/V）；檢測波長：279 nm；柱溫：25 ℃；流速：1 mL/min；進(jìn)樣量：20 μL。

2.4.2 貯備液的制備 將利培酮對照品、9-羥基利培酮原料藥和氯氮平對照品經(jīng)105℃干燥2 h，分別準(zhǔn)確稱樣用甲醇配制成質(zhì)量濃度分別為100 μg/mL的利培酮貯備液、100 μg/mL的9-羥基利培酮貯備液和20 μg/mL氯氮平貯備液，保存于4℃冰箱備用。

2.4.3 血漿樣品處理 精密吸取血漿樣品0.5 mL于10 mL離心管中，加入氯氮平貯備液50 μL，輕輕搖勻，加入2 mol/L氫氧化鈉溶液0.5 mL，搖勻后加入無水乙醚4 mL，渦旋振蕩5 min，離心（1 484×g）4 min，取上層乙醚層3 mL，真空濃縮（1 500 r/min，40℃，35 min，下同）至干，然后加入1 mol/L鹽酸溶液0.2 mL渦旋振蕩3 min，真空濃縮至干，殘?jiān)?00 μL流動相溶解，離心（1 484×g）10 min后精密量取上清液進(jìn)樣分析。

2.4.4 專屬性考察 取利培酮貯備液、9-羥基利培酮貯備液、氯氮平貯備液和利培酮貯備液+9-羥基利培酮貯備液+氯氮平貯備液+空白血漿按“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，記錄色譜圖。結(jié)果，利培酮、9-羥基利培酮和氯氮平的保留時間分別為4.2、3.7和8.4 min，理論板數(shù)以利培酮計(jì)均大于3 000，利培酮和9-羥基利培酮的分離度為3.16，利培酮和氯氮平的分離度為17.36。高效液相色譜圖見圖3。

圖3 高效液相色譜圖Fig 3 HPLC chromatograms

2.4.5 線性關(guān)系考察 分別精密吸取一定體積的利培酮貯備液和9-羥基利培酮貯備液，用甲醇稀釋成質(zhì)量濃度為10、100、200、400、600、800、1 000、1 200 ng/mL的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別取上述系列標(biāo)準(zhǔn)溶液各50 μL，置于離心管中，精密吸取空白血漿0.5 mL，按“2.4.3”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)樣分析。以利培酮或9-羥基利培酮與氯氮平的峰面積比（y）對利培酮或9-羥基利培酮的質(zhì)量濃度（x）進(jìn)行線性回歸分析。得利培酮的回歸方程為y＝0.109x+0.073 6（r＝0.999 1），在 1～120 ng/mL質(zhì)量濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，定量下限為1 ng/mL；9-羥基利培酮的回歸方程為y＝0.084 4x－0.074（r＝0.999 3），在1～120 ng/mL質(zhì)量濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，定量下限為1 ng/mL。

2.4.6 回收率試驗(yàn) （1）方法回收率。取0.5 mL空白血漿，加入利培酮貯備液和9-羥基利培酮貯備液，配制低、中、高質(zhì)量濃度（利培酮和9-羥基利培酮質(zhì)量濃度分別均為20、60、100 ng/mL）的血漿樣品，按“2.4.3”項(xiàng)下方法處理后進(jìn)樣分析，記錄峰面積，代入回歸方程計(jì)算含量和方法回收率。結(jié)果顯示，利培酮低、中、高質(zhì)量濃度血漿樣品的方法回收率分別為101.0%、98.4%、99.3%，RSD分別為1.50%、0.46%、2.02%（n＝3）；9-羥基利培酮低、中、高質(zhì)量濃度血漿樣品的方法回收率分別為102.8%、98.8%、98.8%，RSD分別為0.85%、0.39%、1.39%（n＝3）。（2）提取回收率。取0.5 mL空白血漿，加入利培酮貯備液和9-羥基利培酮貯備液，配制低、中、高質(zhì)量濃度（利培酮和9-羥基利培酮質(zhì)量濃度分別均為20、60、100 ng/mL）的血漿樣品，按“2.4.3”項(xiàng)下方法處理，進(jìn)樣測定，記錄峰面積A1。取空白血漿按“2.4.2”項(xiàng)下方法處理后加入相應(yīng)質(zhì)量濃度的利培酮貯備液和9-羥基利培酮貯備液，進(jìn)樣測定，記錄峰面積A2。以A1/A2×100%計(jì)算提取回收率。結(jié)果顯示，利培酮低、中、高質(zhì)量濃度血漿樣品的提取回收率分別為87.6%、83.9%、89.7%，RSD分別為5.39%、2.57%、3.25%（n＝3）；9-羥基利培酮低、中、高質(zhì)量濃度血漿樣品的提取回收率分別為89.0%、88.9%、88.2%，RSD分別為1.48%、3.56%、2.00%（n＝3）。

2.4.7 精密度試驗(yàn) 取空白血漿0.5 mL，加入利培酮貯備液和9-羥基利培酮貯備液，配制低、中、高質(zhì)量濃度（利培酮和9-羥基利培酮質(zhì)量濃度分別均為20、60、100 ng/mL）的血漿樣品，按“2.4.3”項(xiàng)下的方法處理后進(jìn)樣分析，測定峰面積，代入回歸方程計(jì)算含量。同日內(nèi)測定5次，考察日內(nèi)精密度；每日測定1次、連續(xù)測定5 d，考察日間精密度。結(jié)果，利培酮日內(nèi)RSD為0.67%（n＝5），日間RSD為2.81%（n＝5）；9-羥基利培酮日內(nèi)RSD為0.98%（n＝5），日間RSD為3.27%（n＝5）。

2.4.8 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取空白血漿0.5 mL，加入利培酮貯備液和9-羥基利培酮貯備液，配制低、中、高質(zhì)量濃度（利培酮和9-羥基利培酮質(zhì)量濃度分別均為20、60、100 ng/mL）的血漿樣品，考察血漿樣品經(jīng)歷反復(fù)凍融（－20℃冷凍-室溫解凍）3次、室溫放置10 h、－20℃存放15 d以及處理后的血漿樣品室溫放置24 h的穩(wěn)定性，每一種穩(wěn)定性在低、中、高質(zhì)量濃度水平進(jìn)行3次測定。結(jié)果，凍融、冰凍、室溫處理后血漿樣品中利培酮和9-羥基利培酮的測定值與標(biāo)示值的RE均＜15%，說明分析測試過程中樣品較為穩(wěn)定。

2.5 藥動學(xué)研究

2.5.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 家兔12只，♀♂各半，平均體質(zhì)量為2.5 kg，用拋硬幣的方法分為2組，一組灌胃利培酮緩釋片，另一組灌胃市售利培酮片，給藥量均為1片（按利培酮計(jì)為2 mg），均用5 mL溫水送服，服藥2 h后方可再飲水，3 h后再進(jìn)食。

2.5.2 血漿樣品的制備 給藥后 0、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48 h取樣，每次耳緣靜脈取血1 mL，所取血樣置于2 mL肝素鈉離心管中，離心（5 939×g）5 min，得血漿樣品。

2.5.3 血藥濃度及藥動學(xué)參數(shù)結(jié)果 采用藥動學(xué)軟件Kinetica 4.4的非房室模型（NCA）分析，對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，市售利培酮片和利培酮緩釋片在家兔體內(nèi)的藥-時曲線詳見圖4，藥動學(xué)參數(shù)見表2。

圖4 市售利培酮片和利培酮緩釋片在家兔體內(nèi)的藥-時曲線Fig 4 Blood concentration-time curves of commercially available Risperidone tablets and Risperidone sustained-release tablets in rabbits

表2 市售利培酮片和利培酮緩釋片在家兔體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)（±s，n＝6）Tab 2 Pharmacokinetic parameters of commercially available Risperidone tablets and Risperidone sustained-release tablets in rabbits（±s，n＝6）

表2 市售利培酮片和利培酮緩釋片在家兔體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)（±s，n＝6）Tab 2 Pharmacokinetic parameters of commercially available Risperidone tablets and Risperidone sustained-release tablets in rabbits（±s，n＝6）

注：與市售利培酮片比較，＊P＜0.05Note：vs.commercially available Risperidone tablets，＊P＜0.05

成分利培酮9-羥基利培酮利培酮緩釋片6．65±0．92＊8．57±6．91＊17．46±2．10＊192．98±49．14＊193．05±60．21＊10．45±0．78＊54．55±4．88＊17．46±2．10＊1 227．99±112．12＊1 228．35±121．34＊藥動學(xué)參數(shù)t1/2，h cmax，ng/mL MRT，h AUC0-48 h，ng·h/mL AUC0-∞，ng·h/mL t1/2，h cmax，ng/mL MRT，h AUC0-48 h，ng·h/mL AUC0-∞，ng·h/mL市售利培酮片4．64±0．93 34．46±7．75 11．48±1．23 314．39±10．33 316．02±12．63 7．08±0．93 98．08±5．43 11．48±1．23 894．71±131．15 899．31±134．21

表4的統(tǒng)計(jì)結(jié)果通過SPSS 19軟件進(jìn)行雙側(cè)t檢驗(yàn)顯示，與市售利培酮片比較，利培酮緩釋片在家兔體內(nèi)的t1/2和MRT明顯延長、cmax明顯降低、以利培酮計(jì)的AUC明顯降低、以9-羥基利培酮計(jì)的AUC明顯增加（P＜0.05）。

3 討論

3.1 體外釋放行為

由于利培酮為pH依賴性藥物，其在pH＜8時，隨著pH的增大溶解度減小；pH≥8時幾乎不溶[11]。因此實(shí)驗(yàn)前期對利培酮緩釋片在0.1 mol/L鹽酸和pH 4.0、5.0、6.8、7.4的磷酸鹽緩沖液（PBS）條件下的釋放度進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，pH 4.0、5.0、6.8、7.4的PBS用于處方篩選，其區(qū)分力較差，因而選擇0.1 mol/L鹽酸作為釋放介質(zhì)。為了更好地模擬體內(nèi)過程后期應(yīng)補(bǔ)測利培酮緩釋片在模擬胃液中的釋放情況。

3.2 實(shí)驗(yàn)動物選擇

雖然家兔是食草動物，在進(jìn)行口服胃腸道給藥的生物利用度實(shí)驗(yàn)時，藥物在其胃腸道的吸收和代謝行為可能與人體有一些差異，但目前仍有較多以家兔為模型動物的藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)，例如Spogli R等[12]以家兔為模型動物，考察負(fù)載在二氫氧化鎂上的白藜蘆醇固體分散體的藥動學(xué)；El-Say KM等[13]在評價卡維地洛固體脂質(zhì)納米粒藥動學(xué)時，采用家兔為動物模型；BaiA等[14]在家兔中測試了氨磺必利-納米脂質(zhì)體膠囊的藥動學(xué)，發(fā)現(xiàn)基于納米脂質(zhì)體的膠囊改善了氨磺必利的口服生物利用度，因而以家兔為動物模型，對于口服藥物藥動學(xué)評價有一定的指導(dǎo)意義。

3.3 給藥劑量選擇

利培酮緩釋片規(guī)格為2 mg，若掰開服用，會改變片劑的結(jié)構(gòu)，使釋藥形式發(fā)生改變，對藥物的釋藥行為影響較大。同時在前期實(shí)驗(yàn)中，參考市售利培酮片藥品說明書，在新西蘭家兔上進(jìn)行了利培酮劑量為0.31～5.00 mg/kg（以mg/m2計(jì)，為人體最大推薦劑量的0.4～6倍）的致畸作用研究，與陰性對照組比較，未發(fā)現(xiàn)畸形發(fā)生率增大，即家兔對于利培酮耐受劑量不大于5 mg/kg。本實(shí)驗(yàn)中，利培酮緩釋片和市售利培酮片的規(guī)格均為2 mg，藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)中給藥量為2 mg，既便于給藥，又在家兔耐受范圍內(nèi)，且實(shí)驗(yàn)過程家兔沒有異常情況出現(xiàn)。

本研究結(jié)果表明，利培酮經(jīng)介孔二氧化硅負(fù)載后體內(nèi)外均具有緩釋作用，可延長藥效發(fā)揮的時間。