孕晚期合并血小板減少患者凝血指標的臨床研究

沈 鑫，馬 婷，李 虹，楊江存

(1.陜西省人民醫(yī)院婦產(chǎn)病院；2.輸血科，陜西 西安 710068)

妊娠期血小板減少是除貧血外最常見的妊娠期血液系統(tǒng)疾病，在孕婦中的發(fā)生率為7%～12%。妊娠合并血小板減少的病因復(fù)雜，既包括妊娠后血容量增大造成的假性血小板減少，又包括產(chǎn)科常見疾病合并癥和并發(fā)癥[妊娠相關(guān)性血小板減少癥(gestational thrombocytopenia，GT)、妊娠高血壓子癇前期、HELLP綜合征]，還包括內(nèi)科常見疾病合并癥和并發(fā)癥[特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)、再生障礙性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征、血栓性血小板減少性紫癜、肝臟損傷、藥物所致等]。妊娠合并血小板減少患者有孕產(chǎn)婦出血(血尿、胃腸出血、腦出血、產(chǎn)時產(chǎn)后出血)，甚至胎死宮內(nèi)、新生兒并發(fā)癥發(fā)生的可能[1]。目前臨床指南推薦預(yù)防自發(fā)性出血的血小板<50×109/L，有出血傾向可考慮剖宮產(chǎn)，術(shù)前評估血小板功能決定是否輸注血小板；血小板>80×109/L，無先天性及獲得性凝血障礙，且血小板功能正常者可采用椎管內(nèi)麻醉[2-3]，這些均涉及凝血指標的評估。然而臨床上對妊娠合并血小板減少患者往往過于關(guān)注血小板計數(shù)(PLT)，而忽視了血小板功能。本文旨在探討孕晚期妊娠合并血小板減少患者的凝血特點，觀察不同血小板水平產(chǎn)婦的出血量，為臨床評估決定處理對策提供參考。

1資料與方法

1.1研究對象

收集在陜西省人民醫(yī)院產(chǎn)科建檔且定期產(chǎn)檢，檢查結(jié)果2次及以上PLT<150×109/L，并于2017年9月至2018年4月間分娩的單胎孕晚期(孕≥28周)妊娠合并血小板減少患者123例。參考Wiliiams婦產(chǎn)科學(xué)及美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)標準[1-2]，按住院分娩前PLT水平將患者分為輕度組(100×109/L～ <150×109/L)38例、中度組(50×109/L～ <100×109/L)60例、重度組(<50×109/L)25例；收集同年齡、孕期、孕前身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)相近，除各種產(chǎn)科及內(nèi)、外科合并癥，血小板正常(150×109/L～ <450×109/L)的孕產(chǎn)婦56例為對照組。各組間年齡、孕期、BMI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。所有研究對象知情同意后，均自愿參與本研究。

1.2研究方法

1.2.1標本采集

所有研究對象均為住院分娩患者?？崭谷≈庹徐o脈血三管，每管2mL，一管置于含EDTA-K2的抗凝管中，輕輕顛倒混勻并及時送檢進行全血細胞分析；另外兩管置于枸櫞酸鈉抗凝管中，輕輕顛倒混勻并及時進行血凝及血栓彈力圖(TEG)檢測。

1.2.2儀器和檢測指標

應(yīng)用日本Sysmex XT-1800i全血細胞分析儀進行PLT、血小板壓積(PCT)、平均血小板體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)的檢測。應(yīng)用法國Stago公司STA-R全自動血凝儀進行血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(Fig)的檢測。應(yīng)用美國Haemoscope血栓彈力圖分析儀進行反應(yīng)時間(reaction times，R)，凝血時間(K times，K)，最大曲線弧度切線和水平線夾腳(Angle)，最大振幅(maximum amplitude，MA)，凝血綜合指數(shù)(coagulation index，CI)的檢測。

1.2.3觀測指標

記錄研究對象住院分娩前是否輸血(全血、血小板)、分娩方式[順產(chǎn)、剖宮產(chǎn)。記錄剖宮產(chǎn)原因，標記為其它產(chǎn)科指征原因的剖宮產(chǎn)(包括疤痕子宮、前置胎盤、頭盆不稱、臀位、社會心理因素等)和血小板減少因素造成的剖宮產(chǎn)]。稱重與觀測法結(jié)合記錄出血量(產(chǎn)時及分娩后24小時期間)及母嬰情況等。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1不同血小板水平凝血指標情況

在血常規(guī)四項指標中，四組的PLT和PCT比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；在凝血四項指標中，四組的Fig比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在TEG五項指標中，K、Angle、MA和CI比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

進一步兩兩比較：在全血細胞的PLT、PCT檢測中，輕度、中度、重度組與正常組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(全血PLT不同組別與正常組比較分別為t輕-正=-203.040、t中-正=-156.537、t重-正=-108.404，均P<0.05；全血PCT不同組別與正常組比較分別為t輕-正=-0.219、t中-正=-0.176、t重-正=-0.121，均P<0.05)；輕度組與中度、重度組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(全血PLT比較t輕-中=-46.504、t輕-重=-94.637，均P<0.05；全血PCT比較t輕-中=-0.043、t輕-重=-0.098，均P<0.05)；中度組與重度組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(全血PLT比較t中-重=-48.133；全血PCT比較t中-重=-0.055，均P<0.05)。隨著PLT降低，PCT顯著降低。

在凝血Fig檢測中，輕度、中度、重度組與正常組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t輕-正=-0.438、t中-正=0.492、t重-正=0.232，P輕-正=0.142、P中-正=0.062、P重-正=0.499)；輕度組與中度組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t輕-中=-0.930，P輕-中=0.002)；中度組與重度組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t中-重=0.260，P中-重=0.045)；輕度組與重度組比較差異無統(tǒng)計學(xué)差異(t輕-重=-0.670，P輕-重=0.070)。

在TEG的K、Angle、MA和CI檢測中，輕度、中度、重度組與正常組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(K值：t輕-正=1.322，t中-正=0.234，t重-正=-0.068；Angle值：t輕-正=-8.497，t中-正=-0.818，t重-正=0.524；MA值：t輕-正=-18.225，t中-正=-3.764，t重-正=-0.174；CI值：t輕-正=-3.449，t中-正=-0.448，t重-正=0.522，均P<0.05)；輕度組與中度、重度組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(K值：t輕-中=1.088，t輕-重=1.389；Angle值：t輕-中=-7.679，t輕-重=-9.021；MA值：t輕-中=-14.460，t輕-重=-18.050；CI值：t輕-中=-3.011，t輕-重=-3.971，均P<0.05)；正常組與重度組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(K值：t中-重=0.302；Angle值：t中-重=-1.342；MA值：t中-重=-3.590；CI值：t中-重=-3.499，均P<0.05)。K隨血小板水平降低而升高，Angel、MA、CI均隨血小板水平降低而降低。

表1 各組不同血小板水平凝血指標比較結(jié)果

注：a與正常組相比P<0.05；b與重度組相比P<0.05。

2.2不同血小板水平圍產(chǎn)期處理及出血量情況

隨著PLT水平減少的加重，患者選擇剖宮產(chǎn)的例數(shù)逐漸增加；輕度組中有1例因巨大兒發(fā)生陰道壁裂傷出血量較多，重度組中有1例因胎盤植入出血較多，排除這2例大出血的偏態(tài)分布數(shù)據(jù)后，各組間出血量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.972，P=0.408)，見表2。

表2 四組的分娩方式及出血量的比較結(jié)果

3討論

3.1孕晚期妊娠合并血小板減少患者凝血指標的特點

孕晚期婦女血液處于高凝狀態(tài)，且高凝狀態(tài)從妊娠3個月開始持續(xù)至分娩后24小時[4]。正常妊娠婦女在高凝狀態(tài)下可達到凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)的平衡。然而妊娠合并血小板減少患者，由于參與凝血和止血、修補破損血管的重要原料血小板絕對和相對缺乏，因此有必要掌握和了解此類患者的凝血狀態(tài)。

臨床評價凝血狀況的常見指標有全血細胞檢測、凝血四項檢測和TEG檢測。本研究分別觀測了不同血小板水平各組的凝血指標，結(jié)果顯示：全血細胞檢測能揭示PLT水平，PCT可作為PLT的輔助參考指標，其值隨PLT降低而降低(P<0.05)；傳統(tǒng)凝血四項檢測指標不能很好地揭示不同血小板水平凝血狀態(tài)的差異，僅Fig在各組間有差異(P<0.05)，兩兩比較提示輕度組與中度組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，中度組與重度組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P輕-中=0.002，P中-重=0.045)，而輕度組與重度組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P輕-重=0.070)。重度組Fig水平顯著低于中度組，說明常規(guī)凝血四項監(jiān)測指標在各組間區(qū)分度不好，妊娠合并血小板減少性紫癜患者隨著血小板值的降低出現(xiàn)代償性升高，繼而重度組有失代償性的降低，說明重度組Fig被廣泛調(diào)動，參與凝血過程。

TEG檢測五項指標中，K、Angle、MA和CI這四項指標均在不同PLT組間差異明顯(均P<0.05)，且兩兩比較顯示輕度組與其它各組、重度組與其它各組均有顯著性差異，說明TEG凝血檢測指標臨床實用性強，對危重且風(fēng)險高的重度妊娠合并血小板減少的患者有很好地區(qū)分度，指導(dǎo)性強。

TEG是近年來測定凝血功能的新手段，其通過血凝塊形成的速度、強度等各個參數(shù)來動態(tài)評估血液凝固和纖溶過程。K值是形成穩(wěn)定血塊的時間，反映纖維蛋白的功能。Angle值是形成血塊的速度，反映凝血酶和Fig的水平。MA是最大振幅，能直觀地評估血凝塊最大強度與血凝塊產(chǎn)生的穩(wěn)定性狀態(tài)，可反饋血小板在整個凝血過程中起到的效能。CI反映整體的凝血狀態(tài)[5-6]。本研究結(jié)果顯示，TEG中R值反映凝血因子水平，因此與血小板水平間關(guān)系不大(P=0.386)；而K、Angle值受內(nèi)源性凝血因子活性、纖維蛋白和血小板的影響，其中以反映Fig功能為主，進一步驗證了Fig在不同血小板水平患者間有顯著性差異，這和凝血四項中揭示僅Fig在不同PLT水平組間差異顯著的結(jié)論一致。CI作為綜合指標，也能反應(yīng)血小板功能和整體凝血狀態(tài)。MA主要由血小板的質(zhì)、量及Fig等因素共同決定，其中PLT的聚集粘附止血功能起主要作用。因此臨床中可應(yīng)用TEG評價妊娠合并血小板減少患者的凝血狀況。K值隨血小板水平降低而升高，Angle、MA、CI值均隨血小板水平降低而降低。特別是重度組的MA、CI下降較顯著。K值、Angle值、MA和CI值正常組、輕度、中度組與重度組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.2妊娠合并血小板減少患者凝血指標檢測與出血量的關(guān)系

妊娠合并血小板減少病因復(fù)雜，既可能是由妊娠生理性原因引起，又可能是由內(nèi)科合并癥和產(chǎn)科并發(fā)癥引起。臨床工作中往往遵照輸血指南建議[2，7]對PLT<50×109/L者于分娩前常規(guī)輸注血小板，預(yù)防產(chǎn)時和產(chǎn)后出血。但實際發(fā)現(xiàn)大多未輸注的重型血小板減少患者無出血和新生兒血小板減少。本研究發(fā)現(xiàn)最能評價血小板功能的指標MA值在重度組仍為(49.47±12.10)mm，有研究顯示正常孕產(chǎn)婦參考數(shù)據(jù)為45.25～79.60[8-9]，提示重度患者中有一部分是可以嚴密觀測，避免盲目輸血小板。TEG中MA是國際公認評價血小板功能的指標。有研究表明MA值與術(shù)后出血有良好的相關(guān)性(r=-0.6，P=0.0018)[6]。導(dǎo)致產(chǎn)時、產(chǎn)后出血的原因較多，常見的有宮縮乏力、胎盤因素、產(chǎn)道損傷等，而凝血障礙僅僅是其中的一部分。本研究未進一步分層分析各凝血指標與出血量的相關(guān)性，僅從臨床常規(guī)評價的PLT水平上分析了其與出血量的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)PLT水平與出血量無關(guān)聯(lián)(P=0.408)，與Haas等[10]和Howard等[11]的研究一致。

3.3妊娠合并血小板減少患者妊娠及分娩期的管理

妊娠合并血小板減少的原因可分為妊娠特異性和妊娠非特異性兩大類，其中妊娠特異性中常見為妊娠相關(guān)性血小板減少癥，妊娠期高血壓疾病先兆子癇及HELLP綜合征；妊娠非特異性主要為妊娠合并免疫性血小板減少性紫癜。對上述常見的妊娠合并血小板減少患者應(yīng)進行妊娠和分娩期管理：①妊娠相關(guān)性血小板減少癥最常見，占65%～80%[12]。管理方式：無產(chǎn)科指征不需要提前終止妊娠，如合并有其它并發(fā)癥則按并發(fā)癥處理，對于GT患者，即使合并重度血小板減少，也需評價凝血功能，正常者可不處理。②妊娠期高血壓疾病先兆子癇及HELLP綜合征占5%～21%，除非發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation；DIC)，大出血不常見，但有報道顯示1.8%會發(fā)生新生兒血小板減少，并且與早產(chǎn)、低體重兒等密切相關(guān)[13]。管理方式：主要對原發(fā)病進行處理，發(fā)生HELLP綜合征時控制病情，應(yīng)用地塞米松10mg每12小時靜滴直到產(chǎn)后繼續(xù)應(yīng)用3次，當血小板>40×109/L不易出血時可關(guān)注凝血情況，血小板<20×109/L或有出血時，應(yīng)輸注血小板、新鮮凍干血漿，必要時進行血漿置換，但預(yù)防性輸注血小板并不能預(yù)防產(chǎn)后出血的發(fā)生。有指南建議對此類患者應(yīng)從34周起每周監(jiān)測PLT和凝血功能，直至產(chǎn)后1～3個月[2]。③ITP占3%～4%[1]。管理方式：一般不必終止妊娠，只有重度血小板減少未緩解，且妊娠12周前需用腎上腺皮質(zhì)激素者，當血小板<50×109/L，有出血傾向者可用潑尼松40～60mg/d，待病情緩解后逐漸減量至10～20mg/d維持。大劑量丙種球蛋白400mg·kg-1·d-1靜點，5～7日為一療程；有嚴重出血，當血小板<10×109/L或分娩時，可輸注血小板，但需密切關(guān)注新生兒凝血情況。有文獻報道1/4的新生兒因母體抗血小板抗體經(jīng)胎盤引起血小板減少癥，不到1%的患者會出現(xiàn)嚴重出血并發(fā)癥[14]。

綜上所述，妊娠合并血小板減少患者不僅需要評價血小板數(shù)量，更要評價血小板功能，TEG能按臨床指南要求較好地反饋凝血情況。治療方法需結(jié)合產(chǎn)科原發(fā)病、血小板減少原因、凝血狀態(tài)進行綜合評估。